袁朝波 羅歷 李遠(yuǎn)紅 李廣忠

【摘要】 目的：探究雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌輔助治療初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的效果及對(duì)患者體液免疫功能、血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平的影響。方法：選取2017年9月-2019年5月本院收治的80例初診SLE患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（常規(guī)治療+雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌治療）和對(duì)照組（常規(guī)治療），各40例。比較兩組臨床療效及治療前后SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分，血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）及免疫球蛋白G（IgG）水平，SAA、干擾素-γ（INF-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，并觀察用藥安全性。結(jié)果：觀察組治療總有效率為87.50%高于對(duì)照組的67.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組SLEDAI評(píng)分、IgA、IgM、IgG、SAA、INF-γ及TNF-α水平均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌輔助治療初診SLE患者效果顯著，能有效緩解患者病情，改善患者體液免疫功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，且安全性好。

【關(guān)鍵詞】 雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌 初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡 體液免疫 血清淀粉樣蛋白A

Effect of Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus Adjuvant Therapy on Humoral Immune Function and Serum Amyloid A Level in Patients with Newly Diagnosed Systemic Lupus Erythematosus/YUAN Chaobo， LUO Li， LI Yuanhong， LI Guangzhong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： 0-073

[Abstract] Objective： To explore the effect of Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus triple viable bacteria in adjuvant treatment of newly diagnosed systemic lupus erythematosus （SLE） and its influence on humoral immune function and serum amyloid protein A （SAA） level. Method： A total of 80 newly diagnosed SLE patients admitted to our hospital from September 2017 to May 2019 were selected， they were divided into observation group （conventional treatment+Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus treatment） and control group （conventional treatment） according to random number table method， 40 cases in each group. Clinical efficacy， SLE disease activity index （SLEDAI） score， serum levels of immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin M （IgM） and immunoglobulin G （IgG）， serum levels of SAA， interferon-γ （INF-γ） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were compared between the two groups before and after treatment， and drug safety was observed. Result： The total effective rate of the observation group was 87.50% higher than 67.50 of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， SLEDAI score， IgA， IgM， IgG， SAA， INF-γ and TNF-α levels in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus adjuvant treatment of newly diagnosed SLE patients has significant effect， can effectively alleviate the patients condition， improve the humoral immune function， inhibit the body inflammatory reaction， which has good safety.

[Key words] Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus Newly diagnosed systemic lupus erythematosus Humoral immunity Serum amyloid A

First-authors address： Huazhong University of Science and Technology Union Medical College Shenzhen Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.017

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）為慢性自身免疫性疾病，其主要特征為可產(chǎn)生大量自身抗體，形成免疫復(fù)合物，累及多系統(tǒng)和全身多個(gè)器官，該病病情復(fù)雜，遷延難愈，且預(yù)后不佳[1-2]。臨床上多采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療SLE，可有效改善患者預(yù)后，但仍存在部分患者治療效果并不理想，且長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3-4]。有報(bào)道稱，SLE的發(fā)病與微生態(tài)失衡有關(guān)[5]，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌制劑屬于微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，可有效糾正腸道菌群、發(fā)揮免疫作用、改善微生態(tài)。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種急性時(shí)相蛋白，在SLE患者血清中過(guò)度表達(dá)，可作為感染性疾病早期炎癥的敏感指標(biāo)以評(píng)估機(jī)體炎癥反應(yīng)[6-7]。本研究旨在探究雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的效果及其對(duì)患者體液免疫及SAA水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月-2019年5月本院收治的80例初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的初診患者[8];（2）入組前半年時(shí)間內(nèi)無(wú)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個(gè)月內(nèi)有微生物制劑和抗生素使用史;（2）合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其余結(jié)締組織病等疾病;（3）伴隨嚴(yán)重器官功能衰竭;（4）存在精神障礙性疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各40例。入選病例及其家屬已完成知情同意書(shū)的簽署;本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予口服潑尼松片（生產(chǎn)廠家：天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020689，規(guī)格：5 mg）治療，10～60 mg/d，待患者癥狀緩解后根據(jù)病情減少用藥量，配合使用羥氯喹片（生產(chǎn)廠家：上海中西制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g），0.4 g/d，再進(jìn)行常規(guī)補(bǔ)鈣、對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌（生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004，規(guī)格：0.5 g/片）輔助治療，2 g/次，2次/d，兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后臨床主要癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)處于正常范圍內(nèi);有效：治療后患者主要臨床癥狀得以顯著改善，SLEDAI評(píng)分減分率≥1/3，檢測(cè)指標(biāo)符合緩解條件;無(wú)效：治療后，臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)改善或有加重[9-10]?？傆行?顯效+有效。（2）SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分：0～4分記為病情基本無(wú)活動(dòng)，5～9分記為輕度活動(dòng)，10～14分記為中度活動(dòng)，≥15分記為重度活動(dòng)，得分越高則表示患者病情越嚴(yán)重[9]。（3）體液免疫功能：分別于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，在2 500 r/min條件下離心10 min后分離血清，采用全自動(dòng)分析儀（德國(guó)西門子公司）對(duì)兩組免疫球蛋白A、免疫球蛋白M及免疫球蛋白G（IgA、IgM及IgG）水平進(jìn)行檢測(cè)。（4）炎癥指標(biāo)：分離血清后采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀（德國(guó)西門子公司）及酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)兩組治療前后SAA、干擾素-γ（INF-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（5）觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況評(píng)價(jià)用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男3例，女37例;年齡18～61歲，平均（36.92±7.85）歲;病程3個(gè)月～9年，平均（4.76±1.27）年;臨床表現(xiàn)：面部紅斑26例，發(fā)熱36例，脫發(fā)11例，關(guān)節(jié)痛25例，肌肉痛10例;合并腎損害8例，合并心肌損害9例。對(duì)照組男6例，女34例;年齡19～64歲，平均（37.12±8.65）歲;病程5個(gè)月～10年;平均（5.12±1.45）年;臨床表現(xiàn)：面部紅斑22例，發(fā)熱37例，脫發(fā)9例，關(guān)節(jié)痛28例，肌肉痛11例;合并腎損害7例，合并心肌損害11例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率為87.50%，高于對(duì)照組的67.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.588，P=0.032），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后SLEDAI評(píng)分比較 治療前，兩組SLEDAI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組SLEDAI評(píng)分均顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后體液免疫指標(biāo)水平比較 治療前，兩組IgA、IgM、IgG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IgA、IgM、IgG水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較 治療前，兩組血清SAA、INF-γ及TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清SAA、INF-γ及TNF-α水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

SLE是一種可促使機(jī)體發(fā)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)的自身免疫性疾病，能損害機(jī)體各個(gè)器官、系統(tǒng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，病情嚴(yán)重者可因器官功能衰竭導(dǎo)致死亡[11-12]。SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，體液免疫異常是其發(fā)病機(jī)制之一，體液免疫異?？蓪?dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)功能失衡及免疫復(fù)合物形成沉積，最終引發(fā)SLE，患者機(jī)體血清中存在大量自身抗體，抗原抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，可誘導(dǎo)炎性因子的釋放，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[13-14]。

腸道菌群可影響機(jī)體免疫，正常情況下，人體腸道菌群處于平衡狀態(tài)，對(duì)機(jī)體起保護(hù)作用，若腸道菌群的平衡被打破，內(nèi)毒素和細(xì)菌可大量進(jìn)入體循環(huán)，并在一定條件下刺激炎性介質(zhì)，損害全身器官[15-16]。相關(guān)研究表明，自身免疫性疾病與腸道菌群失衡密切相關(guān)[17]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌是益生菌制劑的一種，由長(zhǎng)雙歧桿菌和乳桿菌組成，其中長(zhǎng)雙歧桿菌由嬰兒的糞便中分離而來(lái)，可作用于人體免疫系統(tǒng)，具有抗病毒、抗菌功效。乳桿菌可促使腸道生成某種化合物，通過(guò)對(duì)細(xì)胞糖基化模式進(jìn)行調(diào)節(jié)，起抗病毒，保護(hù)腸道作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率為87.50%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的67.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組SLEDAI評(píng)分及IgA、IgM、IgG水平等體液免疫指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療初診SLE療效顯著，能有效緩解患者病情，改善患者體液免疫功能，其作用機(jī)制可能為雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌作為一種益生菌制劑，有抗菌、調(diào)節(jié)免疫作用，其中的雙歧桿菌和乳桿菌可通過(guò)作用于代謝產(chǎn)物和細(xì)胞壁成分影響機(jī)體免疫，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮治療作用，最終促使患者病情得以有效改善。

SAA是組織淀粉樣蛋白A的前體，由肝臟產(chǎn)生，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的粘附、浸潤(rùn)和免疫趨化，在炎癥期可大量表達(dá)，有研究表明，SLE患者血清SAA水平顯著高于健康人[18];INF-γ是一種由活化T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞分泌的水溶性二聚體因子，可通過(guò)調(diào)節(jié)酪氨酸激酶激活因子轉(zhuǎn)錄通道影響機(jī)體免疫，INF-γ在SLE致病過(guò)程中存在過(guò)量表達(dá)[19];TNF-α是Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，正常水平時(shí)可產(chǎn)生抗細(xì)菌、病毒作用，大量產(chǎn)生則會(huì)破壞機(jī)體的免疫平衡，造成病理?yè)p傷，且TNF-α可影響SAA的合成，刺激SAA表達(dá)，有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者TNF-α水平較正常對(duì)照組有明顯上升[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的SAA、INF-γ及TNF-α水平較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌作為輔助藥物治療SLE可有效抑制免疫炎性反應(yīng)，其作用機(jī)制可能為雙歧桿菌和乳桿菌可抑制腸道中有害菌的繁殖，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群使其恢復(fù)平衡狀態(tài)，改善腸道內(nèi)生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)腸道黏膜發(fā)揮免疫屏障功能，最終促使局部和全身炎癥反應(yīng)得以顯著改善。本研究中兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明藥物安全性好。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療SLE患者療效顯著，可有效改善患者病情和體液免疫功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，且對(duì)于初診SLE患者而言，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助治療可減少免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素用藥量，有利于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

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（收稿日期：2020-07-09） （本文編輯：劉蓉艷）