呂珊珊　付艷萍　伍雪萍　譚玲　劉瓊輝

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染的臨床效果。方法：檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫，篩選關(guān)于中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染的臨床隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價方法評價文獻(xiàn)質(zhì)量，使用RevMen 5.3軟件對各研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11篇隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，共計1 041例宮頸HPV感染患者，其中干預(yù)組542例，對照組499例。中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染的HPV轉(zhuǎn)陰率[OR=2.35，95%CI（1.21，4.58），Z=2.51，P=0.01]、臨床有效率[OR=4.14，95%CI（2.23，7.70），Z=4.49，P<0.000 01]、中醫(yī)證候積分[OR=1.88，95%CI（1.46，2.44），Z=4.84，P<0.000 01]均優(yōu)于對照組。結(jié)論：中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染有效，在治療HPV轉(zhuǎn)陰率、臨床效果、中醫(yī)癥候改善方面具有一定的優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)藥 宮頸HPV感染 Meta分析

[Abstract] Objective： System to evaluate the clinical curative effect of traditional Chinese medicine treatment of cervical HPV infection. Method： China National Knowledge Network （CNKI） database， VIP database， Wanfang database and PubMed database were searched to screen the literatures on clinical randomized controlled trials of TCM treatment of cervical HPV infection， and relevant literatures were screened according to the inclusion criteria and exclusion criteria， and the quality of literatures was evaluated by Cochrane systematic evaluation method， Meta-analysis of the results was performed using RevMen 5.3 software. Result： A total of 11 piece of randomized controlled trials were included in the literature， a total of 1 041 patients with cervical HPV infection， the intervention group 542 cases， the control group 499 cases. The results showed that the HPV negative conversion rate [OR=2.35， 95%CI（1.21， 4.58）， Z=2.51， P=0.01]， clinical effective rate [OR=4.14， 95%CI（2.23， 7.70）， Z=4.49， P<0.000 01] and TCM syndrome score [OR=1.88， 95%CI（1.46， 2.44）， Z=4.84， P<0.000 01] were better than those of the control group. Conclusion： Traditional Chinese medicine is effective in the treatment of cervical HPV infection， in the treatment of HPV negative rate， clinical efficacy， the improvement of traditional Chinese medicine syndrome has a certain advantage.

[Key words] Traditional Chinese medicine Cervical HPV infection Meta analysis

First-authors address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.041

HPV感染是一種廣泛流行的性傳播疾病[1]，女性在一生之中有80%的機(jī)會發(fā)生HPV感染[2-3]，大多數(shù)人雖可以在8～10個月自行清除病毒，然而仍有5%～10%的患者可發(fā)展為持續(xù)性感染[4]。高危型宮頸HPV感染是發(fā)生宮頸癌前病變的重要因素，且該病發(fā)病率較高。然而當(dāng)前并沒有有效的治療方法，目前主要的治療以免疫抑制劑、物理治療、手術(shù)為主，但存在價格高昂、療效不顯著等弊端，故急需探求有效的治療方式。中醫(yī)治療該病從整體觀論治，采用個體化精準(zhǔn)治療，未病先防，中醫(yī)治療可避免手術(shù)風(fēng)險，又可避免藥物不良反應(yīng)。但運用中醫(yī)藥治療該病的臨床研究的樣本量普遍偏小，且研究結(jié)果不一，因此難以得出較為科學(xué)有效的研究結(jié)論。故本研究采用循證醫(yī)學(xué)的科學(xué)研究方法，對中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染進(jìn)行Meta分析，以評估中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染的臨床效果，為臨床治療提供更全面、客觀的參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 通過計算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索日期為建庫起-2020年6月。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“HPV感染”或“人類乳頭瘤病毒感染”“中藥”或“中醫(yī)”。英文檢索詞：“HPV/human papilloma virus”“TCM”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）采取隨機(jī)對照試驗;（2）研究對象符合宮頸HPV感染診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）試驗組干預(yù)措施為中醫(yī)藥療法，對照組干預(yù)措施為西醫(yī)治療;（4）每組樣本量大于20例;（5）結(jié)局指標(biāo)：HPV轉(zhuǎn)陰率、中醫(yī)癥候積分、臨床癥狀體征等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非RCT文獻(xiàn)，動物實驗類研究文獻(xiàn);（2）研究對象TCT結(jié)果陽性或電子陰道鏡活檢為：CINⅡ或Ⅲ、原位癌、浸潤癌的文獻(xiàn);（3）非宮頸HPV感染的其他部位HPV感染的文獻(xiàn);（4）試驗組干預(yù)措施采用聯(lián)合物理、化學(xué)或手術(shù)等治療，采用中醫(yī)療法，治療方式、藥物組成不清;（5）綜述類、Meta分析類文獻(xiàn);（6）結(jié)局指標(biāo)缺失，存在設(shè)計缺陷，質(zhì)量差，沒有提供原始試驗數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（選擇其中質(zhì)量最好或樣本量最大者）。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評價 檢索文獻(xiàn)后，兩名研究員嚴(yán)格根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，最終綜合匯總文獻(xiàn)，交叉核對達(dá)成一致選擇。若篩選之中有分歧，由另一名研究員做出決定。篩選后文獻(xiàn)信息提取包括：（1）文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表的時間;（2）樣本量、干預(yù)措施、療程;（3）結(jié)局指標(biāo)：HPV轉(zhuǎn)陰率、臨床有效率、中醫(yī)證候積分、宮頸糜爛積分等。由兩名評價員獨立應(yīng)用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價及風(fēng)險偏倚評估。若評價過程中有分歧，則由兩人共同商量或由另一名研究員做出決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料分析采用比值比OR（odds ratio）及95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo);異質(zhì)性檢驗：Cochrane Q檢驗（卡方）及I2，當(dāng)I2≥50%，P<0.1，說明研究存在異質(zhì)性，針對此，進(jìn)行亞組分析，從臨床異及方法學(xué)異質(zhì)性角度探討導(dǎo)致非同質(zhì)性的因素，若研究兩組間不存在臨床異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;若兩組間異質(zhì)性過大或存在臨床異質(zhì)性，運用描述性分析;當(dāng)I2<50%，P≥0.1則選取固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程、結(jié)果和納入文獻(xiàn)的基本特

征 通過檢索策略，共檢索出1 264篇，皆為中文文獻(xiàn)，通過Notepress軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后納入898篇，粗篩通過題目及摘要剔除明細(xì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的687篇，細(xì)篩通過通讀全篇文獻(xiàn)，共排除100篇文獻(xiàn)，最終納入研究文獻(xiàn)共11篇。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入11篇文獻(xiàn)，共1 041例宮頸HPV感染患者，其中干預(yù)組542例，干預(yù)措施為中藥治療;對照組499例，干預(yù)措施為西藥治療，療程1.5～3個月，見表1。

2.3 質(zhì)量評價 對于納入研究的11篇文獻(xiàn)，分別從隨機(jī)方案如何產(chǎn)生、隱藏分組、施盲法、對結(jié)果評價施盲法、脫落、選擇性的結(jié)果報告、有無其他偏倚等幾方面進(jìn)行風(fēng)險偏倚評價。僅文獻(xiàn)[5]提到選用隨機(jī)數(shù)字表法，余10篇文獻(xiàn)均只是提出隨機(jī)字樣，但并未闡述采用何種隨機(jī)措施。文獻(xiàn)[5]通過編碼的容器進(jìn)行分配隱藏，其他文獻(xiàn)未提及;文獻(xiàn)[5]闡述了雙盲，文獻(xiàn)[10]提出單盲，余9篇文獻(xiàn)未提及;3篇文獻(xiàn)[6-8]報道了病例有脫離情況，其中1篇文獻(xiàn)[7]描述了脫落理由;文獻(xiàn)[9-10]未做出基線相似性比較。見圖2。

2.4 中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染的臨床效果的Meta分析

2.4.1 中醫(yī)藥治療前后HPV轉(zhuǎn)陰率情況的Meta分析結(jié)果 納入研究共9篇文獻(xiàn)[5，7，9-15]中報道治療前后HPV轉(zhuǎn)陰率的，樣本量共801例，中藥組422例，西藥組379例，研究具有異質(zhì)性（I2=67%，P=0.002），因而應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥組治療宮頸HPV感染HPV的轉(zhuǎn)陰率有效且較西藥組效果更優(yōu)[OR=2.35，95%CI（1.21，4.58），Z=2.51，P=0.01]。見圖3。

2.4.2 中醫(yī)藥治療前后HPV轉(zhuǎn)陰率情況的亞組分

析 基于文獻(xiàn)研究之間存在異質(zhì)性，從臨床方面尋找原因，選擇亞組分析尋找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。根據(jù)給藥途徑不同，分為中藥外用+內(nèi)服及中藥外用兩組，進(jìn)行亞組分析。其中有4篇文獻(xiàn)報道了干預(yù)組干預(yù)措施為中藥外用+內(nèi)服[7，9，11，15]，結(jié)果顯示，中藥組療效優(yōu)于西藥組（Z=2.73，P=0.006）。有5篇文獻(xiàn)[4-5，10，12-13]報道了干預(yù)組干預(yù)措施為單用中藥外用，結(jié)果顯示，與西藥對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.25）。見圖4。

2.4.3 中醫(yī)藥治療前后HPV轉(zhuǎn)陰率情況的敏感性分析 排除非多中心實驗，剔除兩個文獻(xiàn)，將剩余文獻(xiàn)再次進(jìn)行分析，I2=74%，P=0.000 9，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，中藥組治療宮頸HPV感染HPV的轉(zhuǎn)陰率有效且較西藥組效果更優(yōu)[OR=2.82，95%CI（1.16，6.85），Z=2.28，P=0.02]。

2.4.4 中醫(yī)藥治療前后臨床有效率的情況分析 納入研究文獻(xiàn)中關(guān)于報道治療前后臨床有效率的有3篇[5，12，14]，其中總樣本量280例。研究同質(zhì)性高（I2=0%，P=0.63），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染療效確切且優(yōu)于西藥組[OR=4.15，95%CI（2.23，7.73），Z=4.49，P<0.000 01]。見圖5。

2.4.5 中醫(yī)藥治療前后中醫(yī)證候積分的情況分

析 納入研究文獻(xiàn)中關(guān)于報道治療前后中醫(yī)證候積分改變情況的文獻(xiàn)有2篇[5，8]，其中總樣本量200例。研究同質(zhì)性高（I2=0，P=0.83），選用固定效應(yīng)模型。中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染有效且優(yōu)于西藥對照組[OR=1.88，95%CI（1.46，2.44），Z=4.84，P<0.000 01）]。見圖6。

2.5 發(fā)表性偏倚 偏倚檢測，應(yīng)用漏斗圖來判斷是否具有發(fā)表性偏倚，圖7所示漏斗圖數(shù)據(jù)分布欠對稱，呈偏態(tài)分布。

3 討論

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，通過對中醫(yī)藥治療前后的HPV轉(zhuǎn)陰率、臨床有效率、中醫(yī)證候積分變化情況等幾個方面進(jìn)行Meta分析，均提示存在統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示中醫(yī)藥治療宮頸HPV感染對HPV轉(zhuǎn)陰率、臨床有效率、中醫(yī)證候這些方面有較好療效，而且療效優(yōu)于西藥治療。且研究敏感性低，研究穩(wěn)定性可靠。然研究仍存在不足之處，入選文獻(xiàn)治療普遍較低，僅1篇提及盲法及如何分配隱藏[5]，余均未提及，此實驗中易產(chǎn)生主觀偏差和個人偏好，實驗結(jié)果容易造成誤差。僅1篇文獻(xiàn)提出治療后6、12個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率[7]，說明其余納入文獻(xiàn)的遠(yuǎn)期療效具有不確定性。納入研究的HPV轉(zhuǎn)陰率、中醫(yī)證候積分存在異質(zhì)性，HPV轉(zhuǎn)陰率的Meta分析納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)存在發(fā)表性偏倚，產(chǎn)生的原因可能是來源期刊雜志較少報道醫(yī)學(xué)研究陰性結(jié)果，納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，樣本量偏小等方面。納入研究中關(guān)于宮頸HPV感染的疾病缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各個文獻(xiàn)參考標(biāo)準(zhǔn)不一致，對于整合的結(jié)果產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險較大。各文獻(xiàn)研究的樣本量普遍篇小，缺乏臨床大數(shù)據(jù)的實驗，會導(dǎo)致結(jié)果不具有普遍性。中醫(yī)藥治療對于HPV轉(zhuǎn)陰率、中醫(yī)證候等方面具有顯著效果[16-19]，但是治療過程中缺乏統(tǒng)一的治療方案及標(biāo)準(zhǔn)[20]，難以普及，故而在今后的研究中，需要在循證醫(yī)學(xué)的科學(xué)引領(lǐng)下，擴(kuò)大樣本量，多中心角度，科學(xué)設(shè)計實驗方案，生產(chǎn)更多高質(zhì)量證據(jù)，為今后指導(dǎo)臨床提供更為可靠的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2020-07-28） （本文編輯：劉蓉艷）