劉聲樂，李飛霞，劉忠祥，彭堯，龍小平

先兆流產是指妊娠28周之前出現(xiàn)少量陰道出血、陣發(fā)性下腹脹痛或腰痛，宮口未開，胎膜完整，無妊娠物排出，胎兒存活。先兆流產的藥物治療多針對病因，包括阿司匹林、二甲雙胍、左旋甲狀腺素[1]，以及針對黃體功能不足的黃體酮類、絨毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin，hCG)、雌激素及促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)[2]。藥物治療存在一些爭議，如黃體功能的判斷沒有準確適當?shù)姆椒?，黃體酮注射液是否切實有效也存在分歧[3-5]。因此先兆流產的治療方法還需要進一步探討。間苯三酚作為一種親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，由于藥物作用迅速、不良反應少，在麻醉科、脾胃科、肝膽科、泌尿外科、婦科、產科、輔助生殖科已有較廣泛的臨床運用。本研究基于現(xiàn)有的臨床研究，用Mate分析的方法對間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療妊娠20周前先兆流產的療效進行分析。

1 方法

1.1 資料來源

檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，中國醫(yī)院數(shù)字圖書館，萬方數(shù)據(jù)，維普網(wǎng)，PubMed、cochrane Library等。中文檢索詞：間苯三酚、斯帕豐、嘉文、艾樸、黃體酮、地屈孕酮、先兆流產等。英文檢索詞：phloroglucinol、progesterone、dydrogesterone、miscarriage、abortion、threatened miscarriage、threatened abortion。文獻時間跨度：2007-12-10至2019-11-20。

1.2 納入與排除標準

納入標準：① 公開發(fā)表的間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療妊娠20周前先兆流產的中英文文獻；② 為間苯三酚聯(lián)合黃體酮與黃體酮治療的隨機對照研究，無論是否盲法。排除標準：① 治療措施不符合納入標準；② 孕周大于20周；③ 不隨機；④ 重要數(shù)據(jù)異常且無法聯(lián)系到作者的。

1.3 資料提取與分析

獲得相關文獻，由2名獨立研究者進行文獻篩選、信息提取、交叉核對，采用Revman 5.3繪圖。出現(xiàn)分歧時討論，由第三方判斷。文獻篩選首先看標題及摘要，篩選掉明顯不符的文獻，再進一步看全文決定是否納入。信息提取包括：① 標題、第一研究者姓名、發(fā)表年限、發(fā)表雜志；② 受試者基本信息、干預措施、結局指標；③ 研究結果：完成研究總人數(shù)、資料類型、效應量。

1.4 偏倚風險評估

Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0隨機對照研究的偏倚風險評估，包括：① 隨機序列生成；② 分配隱藏；③ 對受試者及臨床研究者實施盲法；④ 對結局評價者實施盲法；⑤ 結局資料的完整性；⑥ 對研究結果是否存在選擇性報告；⑦ 其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法

運用Revman 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)變量采用比值比(OR)表示，連續(xù)性變量采用標準均數(shù)差(SMD)及95%的置信區(qū)間(CI)表示。對各研究的異質性檢驗，當P>0.05或I2<50%，采用固定效應模型，當P<0.05或I2>50%，采用隨機效應模型。如果P值與I2值不一致時，以I2值結果為主。如研究間存在明顯的臨床異質性，采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或者行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

查到文獻277篇，去除重復文獻，剩余36篇，不相關文獻2篇，系統(tǒng)回顧2篇，間苯三酚聯(lián)合地屈孕酮2篇，聯(lián)合中藥2篇，閱讀全文后發(fā)現(xiàn)不隨機或者假隨機文章8篇，合并用藥較多3篇，孕周大于20周1篇，最終納入16個隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)[6-21]。見圖1。

圖1

2.2 納入研究文獻的基本特征

16項研究共1 398例患者，其中研究組705例，對照組693例。基線指標包括年齡、孕周等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

納入研究質量參差不齊，一共16項研究，其中11項[6-8，10，13-16，19-21]說明了具體隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏。有一篇研究[11]提及盲法，其他均未提及盲法。所有研究均未提及對結果評價實施盲法。所有研究結局資料均完整，未顯示出選擇性報告及其他偏倚來源。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 共納入14項研究[7-13，15-21]，研究組609例，對照組596例。異質性檢驗：P=0.78，I2=0%。固定效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產的總有效率高于單用黃體酮組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.25，95%CI(1.19，1.31)，P<0.001]，見圖3。

圖3 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組總有效率的Meta分析

2.4.2 癥狀消失時間 指腹痛及陰道流血癥狀消失，共納入8項研究[7-8，11，13，15-16，20-21]，研究組366例，對照組356例，異質性檢驗：P=0.06，I2=49%，固定效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產的癥狀消失時間少于單用黃體酮組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-40.59，95%CI(-41.72，-39.46)，P<0.001] ，見圖4。

圖4 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組癥狀消失時間的Meta分析

2.4.3 孕酮值 共納入7項研究[7-8，11，13-16]，其中肖瑛華研究中對比的是治療后1、2、3月的孕酮值，與其他研究沒有可比性，故未納入。研究組343例，對照組343例，異質性檢驗：P<0.001，I2=98%，隨機效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產的孕酮值高于單用黃體酮組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=8.23，95%CI(4.64，11.82)，P<0.001] ，見下頁圖5。

圖5 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組孕酮值的Meta分析

2.4.4 HO-1 HO-1是一種血紅素降解的限速酶，是HO其中一個類型，可使子宮肌層得到舒張，對胎盤血管的形成起到調節(jié)作用，使子宮對妊娠的耐受性增加。共納入4項研究[6，11，19-20]，研究組180例，對照組168例，異質性檢驗：P=0.30，I2=19%，固定效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產的HO-1高于單用黃體酮組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.60，95%CI(2.23，2.97)，P<0.001] ，見下頁圖6。

圖6 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組HO-1的Meta分析

2.4.5 不良反應發(fā)生率 共納入14項研究[6-8，10，12-21]，研究組625例，對照組612例。異質性檢驗：P=0.54，I2=0%。固定效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產的不良反應發(fā)生率低于單用黃體酮組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.57，95%CI(0.41，0.80)，P=0.001]，見圖7。

圖7 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組不良反應發(fā)生率的Meta分析

2.4.6 早產兒發(fā)生率 共納入4項研究[6，16，19，21]，研究組190例，對照組178例。異質性檢驗：P=0.09，I2=54%。隨機效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產早產兒發(fā)生率與單用黃體酮組比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.41，95%CI(0.14，1.27)，P=0.12] ，見圖8。

圖8 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組早產兒發(fā)生率的Meta分析

2.4.7 低體重兒發(fā)生率 共納入4項研究[6，18-19，21]，研究組190例，對照組178例。異質性檢驗：P=0.91，I2=0%。固定效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產低體重兒發(fā)生率與單用黃體酮組比較，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.19，95%CI(0.07，0.47)，P=0.0004] ，見圖9。

圖9 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組低體重兒發(fā)生率的Meta分析

2.4.8 畸形兒發(fā)生率 共納入4項研究[6，18-19，21]，研究組190例，對照組178例。異質性檢驗：P=0.99，I2=0%。固定效應模型分析顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮組治療先兆流產畸形兒發(fā)生率與單用黃體酮組比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.30，95%CI(0.05，1.86)，P=0.19] ，見圖10。

圖10 間苯三酚聯(lián)合黃體酮組與單用黃體酮組畸形兒發(fā)生率的Meta分析

3 討論

目前認為黃體酮仍是治療先兆流產、復發(fā)性流產最主要的藥物[22-24]。但黃體酮治療先兆流產有局限性，國際上對于先兆流產是否需要補充孕激素仍有爭議，2019年英國Coomarasamy A等[25]報道了一個大型的多中心雙盲安慰劑對照實驗，該實驗評估了12周之前表現(xiàn)為先兆流產的婦女中孕酮治療與安慰劑比較是否有更高的成功率。結果顯示，34周以后出生率比較，黃體酮組為75%，安慰劑組為72%，黃體酮組略高，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。目前沒有充分證據(jù)支持補充孕激素可減少先兆流產患者最終發(fā)生流產的概率[26]。

間苯三酚是解痙藥物的一種，常用于治療胃腸道的痙攣。動物實驗顯示，間苯三酚無致畸性、無致癌性，作用于痙攣的平滑肌，對正常平滑肌作用小，間苯三酚半衰期短，清除快[27]，對母嬰不良作用小[28-29]，在產科方面，上世紀70、80年代曾用于加速產程[30]，近期對間苯三酚的研究有所增加，已有不少研究表明間苯三酚用于加速產程及治療先兆流產、先兆早產和某些產科并發(fā)癥均有確切療效，但隨機對照研究仍然較少，高質量的隨機雙盲安慰劑對照試驗更少。

本研究共納入了16項研究，從總有效率、癥狀緩解時間、癥狀消失時間、孕酮值、HO-1、藥品不良反應發(fā)生率、分娩結局等方面對間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療妊娠20周前的先兆流產進行系統(tǒng)評價，結果顯示，間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療在總有效率、癥狀消失時間、孕酮值、HO-1、藥品不良反應發(fā)生率方面均優(yōu)于單獨使用黃體酮。而新生兒結局顯示：早產兒、畸形兒結局兩組差異無統(tǒng)計學意義，低體重兒結局間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療優(yōu)于單獨使用黃體酮。尤其需要指出，有關新生兒結局的研究共4項，研究組190例間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療中無1例畸形兒發(fā)生。

研究的局限性：① 證據(jù)質量：在對受試者及臨床研究者實施盲法以及對結局評價者實施盲法方面產生的偏倚風險較大，迫切需要隨機雙盲多中心大樣本對照研究來解決；② 結果方面，間苯三酚的不良反應仍以頭暈、惡心、嘔吐、皮疹為主，但對具體癥狀的統(tǒng)計很多研究還做得不夠，導致不良反應分析方面比較籠統(tǒng)。

綜上，間苯三酚聯(lián)合黃體酮治療妊娠20周前先兆流產與單用黃體酮治療相比，見效快，成功率高，不良反應發(fā)生率降低。