廣東省惠州市第一人民醫(yī)院（516000）陳曉青 張小蘭

卵巢癌是女性人群中較為常見的一種疾病，臨床卵巢癌發(fā)病年齡一般在50歲，且大多數(shù)患者為中老年人，由于該病早期癥狀不明顯，只是單純出現(xiàn)腹部肥胖、腹脹等癥狀，而大部分的患者在確診時已經(jīng)處于晚期。這時給予手術(shù)治療其預(yù)后效果差，其5年生存率僅為32%左右[1]。因此常給予化療藥物治療，臨床治療中尋找一種有效治療靶點藥物，提升其生存質(zhì)量顯得十分重要。阿帕替尼作為一種分子靶向藥物，常被應(yīng)用于晚期癌癥治療中。本研究探討靶向藥物阿帕替尼治療卵巢癌的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2020年1月惠州市第一人民醫(yī)院收治的卵巢癌患者100例，用隨機(jī)數(shù)字表法均分為對照組和觀察組。上述患者均經(jīng)影像學(xué)技術(shù)確診。觀察組患者年齡36～59歲，平均年齡（47.5±3.8）歲，病程4～14個月，平均病程（9.2±0.9）個月。其中24例為漿液性腺癌，26例為黏液性腺癌。依據(jù)國際婦產(chǎn)科醫(yī)師聯(lián)盟（FIGO）分級：17例Ⅰ期，19例Ⅱ期，14例Ⅲ期。對照組患者年齡35～60歲，平均年齡（47.6±3.7）歲，病程5～13個月，平均病程（9.3±0.8）個月。其中23例為漿液性腺癌，27例為黏液性腺癌。依據(jù)FIGO分級：18例Ⅰ期，21例Ⅱ期，11例Ⅲ期?；颊呒捌浼覍倬橥獗狙芯?，兩組患者的一般資料比較無差異（P＞0.05），本研究經(jīng)惠州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，紫杉醇靜脈滴注，200mg/m2/次，1次/d，治療24h給予卡鉑100mg/m2進(jìn)行注射，腹腔給藥，21d為1療程，連續(xù)治療4個療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用阿帕替尼治療，初始劑量為250mg·d-1，1次/d，若患者耐受，則劑量增加至500mg·d-1，1次/d，21d為1療程，連續(xù)治療4個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察分析兩組患者的血清惡性腫瘤標(biāo)記物，血清糖類抗原125（CA125）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），采取患者清晨空腹靜脈血5ml，然后以3000r／min進(jìn)行離心，將上層血清置于2mlEP管中，并放置在低溫環(huán)境中以此進(jìn)行備檢。應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光分析儀測定CA125和NSE，VEGF應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）及其配套試劑盒測定[2]。觀察分析兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)。判定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：經(jīng)4個療程治療后患者的腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：經(jīng)治療后患者卵巢癌腫瘤縮小超過50%，且未發(fā)生新病灶。進(jìn)展(PD)：治療后患者的腫塊增大超過25%并且發(fā)現(xiàn)新病灶，無變化(NC)：經(jīng)治療后患者未出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，并且腫瘤縮小了25%～50%。治療有效率=CR+PR。同時記錄胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)肌肉疼痛及肝腎功能損傷的發(fā)生例數(shù)，并計算出相關(guān)發(fā)生率[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本次研究的全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS18.0進(jìn)行分析，其中計數(shù)資料用（%）表示，行x2檢驗，計量資料用（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清惡性腫瘤標(biāo)記物對比 觀察組CA125、VEGF及NSE指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見附表1。

附表1 兩組患者血清惡性腫瘤標(biāo)記物對比（±s）

附表1 兩組患者血清惡性腫瘤標(biāo)記物對比（±s）

組別 例數(shù) CA125（IU·mL-1） VEGF（pg·mL-1） NSE（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50510.8±192.4110.7±34.7708.7±193.5240.4±98.273.3±11.1 31.3±6.6觀察組 50511.3±178.254.8±14.1709.7±184.2173.1±65.873.3±11.0 16.2±1.2 t 1.348 15.165 1.987 12.512 1.366 13.931 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)對比 觀察組臨床療效高于對照組（P＜0.05），觀察組不良反應(yīng)低于對照組（P＜0.05），具體見附表2。

附表2 兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)對比

3 討論

卵巢癌是一種發(fā)生于生殖器官卵巢的惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率僅低于子宮頸癌和子宮體癌，其中卵巢癌也是造成女性癌癥患者死亡的五大因素之一。在卵巢癌疾病類型中上皮性卵巢癌占90%左右，上皮性卵巢癌多見于絕經(jīng)女性[4]。目前，臨床對于卵巢癌的發(fā)病機(jī)制仍不明確，有研究認(rèn)為卵巢癌發(fā)病機(jī)制可能與家族遺傳和內(nèi)分泌因素存在密切聯(lián)系，如初潮早、家族中患有卵巢癌等。卵巢癌在早期進(jìn)行診斷比較困難，大部分患者在確診時已經(jīng)處于晚期，還存在腹腔轉(zhuǎn)移等情況，因此大部分患者就失去了早期治療的機(jī)會。臨床對于腫瘤疾病常采用減滅手術(shù)和化療進(jìn)行治療，而且患者的5年生存率也在不斷下降，因此對于腫瘤患者在后期主要以化療治療為主。但是大多數(shù)患者對化療比較敏感，而且由于自身的腫瘤異質(zhì)性等因素，治療的效果也存在差異。其中VEGF在卵巢癌中可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、蛋白酶表達(dá)以及抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等，不僅可以生成新生毛細(xì)血管，還可以提升血管的通透性。臨床研究表明，在實體惡性腫瘤中，VEGF與正常組織相比來說，其水平呈高表達(dá)狀態(tài)[5]。因此，對于卵巢癌患者，尋找一種維持治療藥物對延緩病情進(jìn)展及延長生存期顯得十分重要。

阿帕替尼是一種新型的小分子血管生成抑制劑藥物，通常靶向作用在細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR2）的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）結(jié)合位點，避免磷酸化及下游信號的傳導(dǎo)，從而顯著降低患者機(jī)體內(nèi)的腫瘤微血管密度，減緩惡性腫瘤的發(fā)展[6]。臨床研究顯示，阿帕替尼治療卵巢癌具有良好的臨床療效，能夠改善患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，可以作為治療卵巢癌的靶向藥物[7]。本研究的結(jié)果顯示，觀察組臨床療效高于對照組（P＜0.05），觀察組不良反應(yīng)低于對照組（P＜0.05）。表示應(yīng)用阿帕替尼治療卵巢癌患者效果顯著，不良反應(yīng)少。分析原因可能是阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療后，可能會增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，降低腫瘤組織對化療藥物的抵抗，從而降低耐藥程度，快速達(dá)到顯著效果。阿帕替尼治療卵巢癌患者常見的不良反應(yīng)為關(guān)節(jié)肌肉疼痛及肝腎功能損傷，其原因可能是阿帕替尼不僅會增敏腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性，還提升了化療藥物對正常細(xì)胞的損傷。但是給予尿素霜等對癥治療，其不良反應(yīng)可以有效緩解。

在癌癥患者疾病發(fā)展中，腫瘤細(xì)胞的血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是癌細(xì)胞繁殖和轉(zhuǎn)移，若癌細(xì)胞需要生長則通過新生血管為其提供營養(yǎng)物質(zhì)等，而在腫瘤細(xì)胞的新生血管的發(fā)展過程中，VEGF及VEGF的受體介導(dǎo)的信號通路存在至關(guān)重要的作用。其中VEGF是一種生成血管的重要介質(zhì)，該物質(zhì)的表達(dá)水平增加與疾病侵襲性存在密切聯(lián)系[8]。VEGF與卵巢癌的血管生成以及腫瘤進(jìn)展存在密切聯(lián)系，在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。而且VEGF還可以作為一種獨立的預(yù)后因素，能夠預(yù)測腫瘤患者的死亡風(fēng)險。有研究顯示，應(yīng)用ELISA法測定卵巢腫瘤中VEGF水平，其結(jié)果顯示卵巢惡性腫瘤的VEGF水平高于其他的卵巢腫瘤類型[9]。通常情況下，CA125在人體內(nèi)的正常卵巢組織中不存在，該指標(biāo)常見于上皮性卵巢腫瘤的血清中，CA125具有較高的診斷敏感性，但是特異性卻比較差。除此之外，臨床上還常應(yīng)用NSE作為評價卵巢癌患者療效的血清腫瘤標(biāo)志物，依據(jù)其治療前后NSE水平的變化對臨床療效評估，診斷卵巢癌時其靈敏度和特異度均比較高。這是由于NSE是一種神經(jīng)內(nèi)分泌的腫瘤標(biāo)志物，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織和神經(jīng)組織當(dāng)中。NSE在卵巢癌中呈高表達(dá)狀態(tài)，能夠作為卵巢癌的診斷標(biāo)志物[10]。

阿帕替尼是一種口服的小分子抗血管生成劑藥物，在臨床中應(yīng)用于胃癌晚期患者具有良好的效果，且安全性較高，阿帕替尼對于VEGFR2具有高選擇性結(jié)合和抑制效果，這也在一定程度上反映出了阿帕替尼能夠抑制腫瘤血管的形成，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。本研究的結(jié)果顯示，觀察組CA125、VEGF及NSE指標(biāo)低于對照組（P＜0.05）。顯示阿帕替尼治療卵巢癌患者可以降低CA125、VEGF及NSE指標(biāo)。雖然阿帕替尼能夠成為卵巢癌患者的可選擇靶向藥物，但是現(xiàn)階段仍處在探索階段，仍需進(jìn)一步進(jìn)行研究。但是本次研究還存在著很多不足之處，觀察的指標(biāo)、樣本等數(shù)據(jù)比較少，因此在后期的研究中應(yīng)加大觀察樣本、指標(biāo)等，從而可以獲取更準(zhǔn)確的實驗結(jié)果。

綜上所述，阿帕替尼治療卵巢癌療效確切，改善患者血清惡性腫瘤標(biāo)記物，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性高，值得臨床推廣。