王路瑤，張露苗，李俊楠，杜廷海

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

冠心病是最常見的一種缺血性心臟病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，冠心病發(fā)病率逐年上升并呈現(xiàn)低齡化趨勢，是我國心血管疾病死亡的主要原因之一[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是20 世紀(jì)以來急性或慢性冠狀動脈疾病最常見的血運重建方法，極大程度上提高了心血管病人生存率。然而PCI 術(shù)后會出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，其中支架內(nèi)再狹窄（in‐stent restenosis，ISR)多發(fā)生在術(shù)后6 個月內(nèi)，嚴(yán)重者需再次進行血運重建，是心血管領(lǐng)域重要的臨床問題。已有研究顯示，PCI 術(shù)后ISR 的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂、血栓形成、炎癥反應(yīng)和新生內(nèi)膜增生等復(fù)雜病理生理機制有關(guān)[2]。目前國內(nèi)外研究者對PCI術(shù)后ISR 相關(guān)危險因素的研究較多，涉及內(nèi)容包括病人的臨床情況、血管力學(xué)因素、組織學(xué)因素、手術(shù)因素等[3]，但受研究地域、樣本量等因素影響，研究結(jié)果尚未完全統(tǒng)一。本研究對國內(nèi)外冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 相關(guān)危險因素研究進行定量整合，以期通過循證醫(yī)學(xué)評價獲得更全面、更高級的臨床證據(jù)，為該疾病的臨床預(yù)防和診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 病例對照研究（case‐control study，CCS）或隊列研究（cohort study，CS）。

1.1.2 研究對象 各醫(yī)療機構(gòu)確診的冠心病病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際心臟病學(xué)會和協(xié)會1979 年通過的缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且行PCI 治療，術(shù)后成功完成冠狀動脈造影隨訪。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) PCI 術(shù)后隨訪6 個月出現(xiàn)ISR 的危險因素，ISR 判斷標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈造影顯示支架內(nèi)或者支架近端或遠端邊緣5 mm 內(nèi)血管直徑狹窄大于或等于參照血管的50%[4]。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、科普類文獻；②研究結(jié)果未提供比值比（odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（CI）及標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)的數(shù)據(jù)且所提供的數(shù)據(jù)無法換算成OR值、95%CI 及SE；③重復(fù)發(fā)表；④無法獲取全文。

1.2 檢索策略 采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，以“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療”“血管成形術(shù)”“支架置入術(shù)”“冠狀動脈成形術(shù)”“心臟介入”“支架內(nèi)再狹窄”“危險因素”“影響因素”“病因”“相關(guān)因素”為中文檢索詞，以“percutaneous coronary intervention”“in‐stent restenosis”“risk factors”為英文檢索詞，系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase 數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的與冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 危險因素相關(guān)的病例對照研究和隊列研究，檢索時限設(shè)定為從建庫至2020 年5 月24 日。同時手工查閱納入文獻的參考文獻以補充可能相關(guān)的臨床研究。

1.3 文獻篩選和資料提取 將所有文獻導(dǎo)入EndNote X8 軟件，由2 名研究者依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選文獻，并提取數(shù)據(jù)，包括文獻作者、發(fā)表年份、研究類型、國家、試驗組及對照組樣本量、病人年齡、相關(guān)危險因素等。當(dāng)意見不一致時，由第3 名研究者獨立核對并協(xié)商確定是否納入。

1.4 質(zhì)量評價 采用紐卡斯?fàn)柀\ 渥太華量表(Newcastle‐Ottawa Scale,NOS)進行文獻質(zhì)量評估，具體內(nèi)容包括研究病例的選擇、有無可比性以及暴露或結(jié)局的評估，總分為9 分，6 分及以上視為較高質(zhì)量研究，可選擇納入研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件對納入文獻進行Meta 分析，二分類變量數(shù)據(jù)選用OR 作為效應(yīng)指標(biāo)進行合并分析；各研究結(jié)果采用Q 檢驗和I2進行異質(zhì)性分析，當(dāng)I2＜50%，P＞0.10 時，提示研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進行分析，反之，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并通過敏感性分析明確異質(zhì)性來源；通過漏斗圖法分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 數(shù)據(jù)庫初步檢索獲得相關(guān)文獻1 713 篇，剔除重復(fù)文獻386 篇，通過閱讀文題和摘要排除文獻1 080 篇，進一步閱讀全文排除文獻211 篇，最終納入文獻36 篇[3,5‐39]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征 本研究共納入36 篇[3,5‐39]文 獻，35 篇[3,5‐13,15‐39]為 病 例 對 照 研 究，1 篇[14]為 隊 列 研究，共計16 970 例病人，其中試驗組4 407 例，對照組12 563 例。36 篇文獻共調(diào)查了21 個危險因素，其中，術(shù)后吸煙、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、未規(guī)律服藥、低密度脂蛋白膽固醇（LDL‐C）水平、尿酸值、高紅細胞分布寬度、超敏C‐反應(yīng)蛋白（hs‐CRP）、術(shù)前狹窄程度、病變長度、分叉病變、置入支架數(shù)、支架長度、支架類型15 個因素研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)完整且在3 篇及以上文獻中提及，其余危險因素[纖維蛋白原、Gensini 評分、載脂蛋白B(ApoB)、病變部位、氯吡格雷低反應(yīng)性、相關(guān)基因多態(tài)性]因原始數(shù)據(jù)不足或提及文獻數(shù)量較少容易產(chǎn)生偏倚，故不予詳細分析。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

（續(xù)表）

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入文獻均為高質(zhì)量文獻，NOS 評分≥6 分。納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果 單位：分

2.4 Meta 分析結(jié)果（見表3）

表3 冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生危險因素的Meta 分析結(jié)果

2.5 敏感性分析 采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型定量合并冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生危險因素的合并統(tǒng)計量，結(jié)果顯示兩種模型分析結(jié)果相差不大，說明本研究結(jié)果基本穩(wěn)定可靠，見表4。

2.6 發(fā)表偏移分析 以支架長度這一危險因素為例繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，發(fā)表偏倚可能性較小，提示本Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。見圖2。

圖2 支架長度分析的漏斗圖

3 討論

3.1 與ISR 有關(guān)的一般因素 本研究對術(shù)后吸煙、年齡和未規(guī)律服藥等一般因素進行分析，結(jié)果顯示術(shù)后吸煙、高齡及未規(guī)律服藥是冠心病病人PCI 術(shù)后ISR發(fā)生的獨立危險因素。①周松[40]研究發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的病人術(shù)后發(fā)生ISR 的概率大大增加，且發(fā)生ISR 的風(fēng)險是無吸煙史病人的1.386 倍。血管內(nèi)皮不僅可以調(diào)節(jié)血管張力、控制炎癥、維持脂質(zhì)和組織流體自平衡，還有抗血栓形成的特性[41]。長期吸煙會使血液中尼古丁成分增多，損傷血管內(nèi)皮細胞，促使血小板黏附時引起冠狀動脈痙攣，最終引起ISR。②鄭劍峰等[42]研究發(fā)現(xiàn)，PCI 術(shù)后12 個月內(nèi)老齡組病人較非老齡組病人ISR 發(fā)生率更高。高齡冠心病病人術(shù)后易發(fā)生ISR 可能與該類病人基礎(chǔ)疾病較多、各器官代償能力下降、血管內(nèi)皮功能修復(fù)障礙有關(guān)。③支架植入過程中血管內(nèi)皮受損，激活機體凝血機制，血小板聚集發(fā)揮抗凝血作用，因此，冠心病病人PCI 術(shù)后1 年需接受連續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療。楊曉妍等[43]研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用阿司匹林和他汀類藥物可以減輕病人PCI 術(shù)后的炎癥反應(yīng)，保護受損血管內(nèi)皮細胞，降低ISR 發(fā)生風(fēng)險。張麗君等[44]研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服藥可顯著降低主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險以及晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險，并進一步證實未規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物與術(shù)后ISR 發(fā)生呈正相關(guān)，是ISR 發(fā)生的獨立危險因素。提示臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度警惕長期吸煙病人及老年病人PCI 術(shù)后恢復(fù)情況，減少ISR 發(fā)生風(fēng)險，應(yīng)向其普及吸煙的危害性，加強對病人吸煙行為的管控；應(yīng)增強對冠心病病人PCI 術(shù)后的健康教育，普及未規(guī)律服藥可能引起的并發(fā)癥及不良后果知識，提高服藥依從性，促使病人養(yǎng)成規(guī)律服藥的良好習(xí)慣。

3.2 與ISR 有關(guān)的疾病因素 本研究對糖尿病病史、高血壓病史及LDL‐C 水平等疾病因素進行分析，結(jié)果顯示有糖尿病病史、高血壓病史及LDL‐C 水平較高是冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生的獨立危險因素。①谷臣鋒等[45]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人病變血管多長而細，部分病人病變血管甚至存在變形和明顯鈣化，嚴(yán)重影響血管修復(fù)功能，致使術(shù)后發(fā)生ISR 風(fēng)險大大增加。此外，糖尿病病人容易發(fā)生ISR 也可能與胰島素平滑肌細胞的增殖和遷移作用、凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)失衡以及機體內(nèi)皮細胞舒張和收縮功能減弱等有關(guān)。②本研究結(jié)果顯示，高血壓是冠心病病人PCI 術(shù)后并發(fā)ISR 的危險因素，原因可能為高血壓病人血壓波動會導(dǎo)致內(nèi)皮功能不穩(wěn)定，持續(xù)高壓時血液對血管壁剪切力加劇，可進一步損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管壁增生、肥厚，加速動脈粥樣硬化進程，最終發(fā)生ISR。③LDL‐C水平過高會破壞血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，激發(fā)炎癥反應(yīng)，降低LDL‐C 濃度則可以延緩ISR 發(fā)生。提示應(yīng)嚴(yán)格控制糖尿病病人血糖值，避免高濃度血糖影響血管內(nèi)皮修復(fù)及新生內(nèi)膜過度增生等，進而預(yù)防ISR 發(fā)生；手術(shù)前后應(yīng)密切監(jiān)測血壓，并加強對病人的血脂管理，囑病人規(guī)律服用他汀類藥物、規(guī)范飲食結(jié)構(gòu)，積極預(yù)防ISR 的發(fā)生。

3.3 與ISR 有關(guān)的血液指標(biāo) 本研究對尿酸值、高紅細胞分布寬度、hs‐CRP 等血液指標(biāo)進行分析，結(jié)果顯示高尿酸、高紅細胞分布寬度增加和高hs‐CRP 水平是冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生的獨立危險因素。①胡健等[46]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與ISR 的發(fā)生相關(guān)，其發(fā)生機制可能與尿酸鹽結(jié)晶沉積于血管內(nèi)膜從而損傷動脈內(nèi)膜、促脂質(zhì)過氧化、引發(fā)炎癥反應(yīng)、促血小板聚集等多重作用有關(guān)。②高紅細胞分布寬度和心血管疾病發(fā)生有關(guān)的病理機制尚不清楚，目前多認為PCI 引起的血管損傷可上調(diào)炎癥反應(yīng)，炎癥可抑制紅細胞生成素的產(chǎn)生或縮短紅細胞存活時間，從而使高紅細胞分布寬度增加，進而影響ISR 進程。③龔福漢等[47]研究發(fā) 現(xiàn)，PCI 術(shù) 后 高hs‐CRP 水 平是ISR 發(fā)生的危 險 因素。hs‐CRP 是動脈粥樣硬化進展中重要的炎性因子，高水平的hs‐CRP 會調(diào)控單核巨噬細胞的趨化及黏附作用，促使動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，間接促使ISR 發(fā)生。提示臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)及時監(jiān)測PCI 術(shù)后病人尿酸、高紅細胞分布寬度和hs‐CRP 水平，預(yù)測其危險程度，并采取相應(yīng)治療措施降低ISR 發(fā)生風(fēng)險。

3.4 與ISR 有關(guān)的手術(shù)因素 本研究對術(shù)前狹窄程度、病變長度、分叉病變、置入支架數(shù)、支架長度、支架類型等手術(shù)因素進行分析，結(jié)果顯示術(shù)前狹窄程度加重、病變長度較長、存在分叉病變、置入支架數(shù)較多、支架長度較長及使用金屬裸支架是冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生的獨立危險因素。①術(shù)前狹窄程度和病變長度提示血管內(nèi)膜和中膜損傷程度，劇烈損傷時炎性細胞因子大量分泌，炎癥反應(yīng)加重，促使血管內(nèi)膜增生，易引發(fā)ISR。②分叉病變處血液流動復(fù)雜，大量血液流入分支血管會使主干血管渦流形成概率明顯增加，該分流狀態(tài)使分支血管、主干血管對血管外側(cè)壁形成低壁面切應(yīng)力區(qū)域，并損傷血管內(nèi)皮進而形成斑塊，分支血管因血流量較大、管徑較小，會使管壁損傷較大，內(nèi)膜損傷、增生，進而導(dǎo)致ISR[48]。③支架置入會引起血管損傷，置入支架越多、支架長度越長，血管阻力越大，且支架釋放所需壓力較大，會進一步損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血小板黏附，內(nèi)膜過度增生，導(dǎo)致ISR 發(fā)生。④本研究結(jié)果顯示，金屬裸支架會大大增加ISR 發(fā)生風(fēng)險，藥物洗脫支架可持久抑制內(nèi)皮細胞增生，預(yù)防ISR 發(fā)生。提示術(shù)前準(zhǔn)確評估病人冠脈病變情況，并依據(jù)病人病情優(yōu)先選擇藥物洗脫支架，盡可能少地置入支架并優(yōu)先選擇長度較短的支架對預(yù)防冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生有重要意義。

3.5 局限性 本研究共納入36 項原始研究，樣本量較大，有利于減少單項研究存在偏倚的可能性。但本研究仍有一定的局限性，如納入研究對研究結(jié)果數(shù)據(jù)有特定要求，導(dǎo)致部分危險因素因數(shù)據(jù)缺乏或參考文獻數(shù)量不足不能納入，不利于研究結(jié)果的全面性；同時，本研究納入原始研究的研究類型為病例對照研究和隊列研究，缺乏高質(zhì)量的前瞻性研究，論證強度欠佳。

4 小結(jié)

本研究通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)外主要醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，納入了36 項與冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生危險因素相關(guān)的研究，研究結(jié)果顯示：術(shù)后吸煙、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、未規(guī)律服藥、LDL‐C 水平、尿酸值、高紅細胞分布寬度、hs‐CRP、術(shù)前狹窄程度、病變長度、分叉病變、置入支架數(shù)、支架長度、支架類型是影響冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生的因素。醫(yī)護人員應(yīng)充分了解病人個體情況及相關(guān)危險因素，以預(yù)測和識別高危人群，并采取科學(xué)的針對性的干預(yù)措施，提高冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 預(yù)防的規(guī)范性和有效性。