＊

（東北制藥集團股份有限公司 遼寧 110027）

鹽酸乙酰左卡尼汀，分子式為C9H18ClNO4，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1

乙酰左卡尼汀，在體內(nèi)由乙酰左卡尼汀轉(zhuǎn)移酶在腦、肝臟及腎臟合成[1]。它能夠促進線粒體在脂肪酸氧化過程中對乙酰輔酶A的攝取，增加乙酰膽堿的生成，并刺激蛋白質(zhì)和膜磷脂的生成[2]。1984年意大利Sigma-Tau公司開發(fā)的商品名為“NICETILE”的鹽酸乙酰左卡尼汀首次上市，用于治療阿爾茨海默病，隨后意大利藥品管理局批準其適應癥為外周神經(jīng)干或神經(jīng)根的機械性和炎癥性損傷。

鹽酸乙酰左卡尼汀的合成一般采用乙酰氯或乙酸酐對左卡尼汀進行乙?；姆绞健Ｆ渲?，程青芳等[3]使用乙酰氯與左卡尼汀反應，反應結(jié)束后將乙酰氯和溶劑冰醋酸蒸出。馮明聲等[4]使用左卡尼汀用冰醋酸溶解后與乙酰氯反應，同樣地，反應后蒸出乙酰氯和冰乙酸。高溫條件下減壓蒸餾會造成大量酸霧及雜質(zhì)增大。為了提高鹽酸乙酰左卡尼汀的產(chǎn)品質(zhì)量，降低企業(yè)巨大的環(huán)保壓力，對制備工藝進行了改進，制定了如下反應路線。本制備工藝不需高溫減壓蒸餾，直接加入一種不良溶劑析晶，減少了酸霧排放及批產(chǎn)時間，極大地提升了產(chǎn)品質(zhì)量。整個工藝穩(wěn)定、收率較高、質(zhì)量可控。

圖2

1.實驗部分

(1)試劑

左卡尼汀，東北制藥集團股份有限公司生產(chǎn)；乙酰氯，冰醋酸，異丙醇，乙醇等試劑來自國藥集團。

(2)儀器

DF-101S集熱型恒溫加熱攪拌器，SHZ-D(III)循環(huán)水式真空泵，Waters Aquaty-Xevo TQ超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，Nicolet is10傅里葉變換紅外光譜儀，BRUKER AV-600型核磁共振儀。

(3)實驗步驟

①鹽酸乙酰左卡尼汀粗品的制備

向500mL四口瓶中加入30.0g左卡尼汀和90mL冰醋酸，20～40℃攪拌溶解，控制反應液溫度20～40℃滴加26.3g乙酰氯，滴加完畢，升溫至40～50℃，反應4h。反應完畢，降溫至20～30℃，滴加360mL異丙醇，滴加完畢后加入晶種析晶0.5h，降溫至-15～-10℃析晶2h，抽濾，濾餅用異丙醇15mL洗滌，40～50℃真空干燥4h，得鹽酸乙酰左卡尼汀粗品41.7g。

②鹽酸乙酰左卡尼汀的制備

向500mL四口瓶中加入36.0g鹽酸乙酰左卡尼汀粗品，342mL乙醇，18mL純化水，攪拌下升溫至70～80℃，固體溶解后抽濾，濾液降溫至60℃左右加入晶種，緩慢降溫至35℃析晶0.5h，降溫至-10～-5℃析晶2h，抽濾，濾餅用乙醇18mL洗滌，40～50℃真空干燥4h，得鹽酸乙酰左卡尼汀32.4g，總收率為84.2%。

利用紅外光譜、質(zhì)譜及核磁對鹽酸乙酰左卡尼汀的結(jié)構(gòu)進行了確證。IR(KBr)νmax3040cm-1，2979cm-1，2820cm-1，1746cm-1，1716cm-1，1275cm-1，1144cm-1。質(zhì)譜圖如圖3所示，鹽酸乙酰左卡尼汀分子式C9H18ClNO4，在溶液中以離子狀態(tài)存在，堿基部分為C9H18ClNO4+，圖中m/z為203.90。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ:12.853(s,1H),5.453～5.442(d,1H),3.874～3.836(m,1H),3.771～3.748(d,1H),3.169(s,9H),2.729～2.691(m,2H),2.060(s,3H)。

圖3

圖4

2.結(jié)果與討論

(1)考察了投料比對乙酰化反應的影響

表1 不同溫度對氫化反應的影響

投料比在1.5:1時，左卡尼汀剩余過多；增加到2.0:1，有關物質(zhì)更多，收率降低；投料比在1.8:1時，有關物質(zhì)相對1.5:1時無明顯變化，且收率增加。

(2)考察了反應溫度對乙?；磻挠绊?/h3>

表2 不同還原劑對轉(zhuǎn)位反應的影響

較低溫度時，反應不完全，收率偏低；40～45℃時，主要雜質(zhì)并無明顯增大，且收率較高；50～55℃時，主要雜質(zhì)明顯增大，且收率降低，溫度的升高促進了原料和產(chǎn)物的降解。

隨著析晶溫度降低，收率在增加，且產(chǎn)品質(zhì)量無明顯改變，如繼續(xù)降低溫度，能源損耗太大且收率并無大量增加，從成本角度考慮選擇-15～-10℃。

(3)考察了析晶溫度對乙酰化反應的影響

表3

(4)考察了混合溶劑比例對精制過程的影響

表4

隨著水量的減少，精制收率有明顯提高，但水量降低到4%時，需要更多的混合溶劑才能溶解粗品，收率無改變。

本研究避免了現(xiàn)有生產(chǎn)過程中在較高溫度下減壓蒸餾除去乙酰氯和冰醋酸的過程，減少大量酸霧產(chǎn)生，且析晶溶劑能將乙酰氯完全反應掉，在巨大的環(huán)保壓力下更具價值；不經(jīng)較高溫度的減壓蒸餾，而直接加入不良溶劑析出產(chǎn)品，避免了高溫降解等副反應的發(fā)生，有效降低了雜質(zhì)含量；越過減壓蒸餾直接析晶，有效降低批產(chǎn)時間，提高生產(chǎn)效率。

3.思考和展望

近年來，綠色化學理念日益深入人心，倡導用化學的技術(shù)和方法減少或停止對人類健康、社區(qū)安全、生態(tài)環(huán)境有害的原料、催化劑、溶劑和試劑、產(chǎn)物、副產(chǎn)物等的使用與產(chǎn)生。對于原料藥合成的工藝路線設計和溶劑選擇，也更關注環(huán)境友好、節(jié)能減排等因素。

藥品研發(fā)也應踐行“綠水青山就是金山銀山”的發(fā)展理念，既要重成本看效益獲得金山銀山，也要顧全局保生態(tài)維護綠水青山。這是整個行業(yè)的挑戰(zhàn)和機遇，任重道遠，還需要更多的研究和探索。