李海莉，鄭時(shí)玉，任昭軍

甲狀腺內(nèi)胸腺癌（ITTC）原名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌（CASTLE）[1]，是一種組織形態(tài)及免疫組化與胸腺上皮腫瘤類(lèi)似的原發(fā)性甲狀腺癌，已被2017版WHO內(nèi)分泌器官腫瘤更名[2-4]，非常罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道不足百例。本文收集7例ITTC，分析其臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)形態(tài)及免疫組化特征，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床病理特征及鑒別診斷，提高對(duì)此腫瘤的認(rèn)識(shí)，避免誤診?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年1月至2020年7月寧波市臨床病理診斷中心及江蘇省腫瘤醫(yī)院確診的7例ITTC患者的臨床及病理資料，包括臨床病史、手術(shù)情況及手術(shù)切除標(biāo)本等。

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 m厚切片，HE染色，光鏡觀察，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資病理醫(yī)師參照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核。免疫組織化學(xué)染色采用羅氏全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀行EnVision兩步法，對(duì)7例ITTC行CD5、CD117、AE1/AE、CK5/6、P63、P40、EBV、TTF-1、Ki-67等標(biāo)志物抗體檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)步驟參照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，用已知陽(yáng)性組織作為陽(yáng)性對(duì)照，采用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照?？贵w及試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。采用EBV編碼小RNA（EBVencoded RNA，EBER）原位雜交法檢測(cè)EBV，試劑購(gòu)于德國(guó)徠卡公司。

1.3 隨訪采用電話(huà)隨訪，隨訪時(shí)間從初次手術(shù)確診至2020年9月。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料7例患者中男5例，女2例；其中4例以“咽喉不適”癥狀就診，3例為體檢發(fā)現(xiàn)；發(fā)病年齡31～65歲，中位年齡48歲；4例位于左側(cè)甲狀腺，3例位于右側(cè)甲狀腺。分析對(duì)象均為手術(shù)標(biāo)本，其中6例為手術(shù)切除標(biāo)本，1例為細(xì)針穿刺標(biāo)本。單行甲狀腺腺葉切除者2例，行甲狀腺腺葉切除+頸部淋巴結(jié)清掃者4例，1例穿刺后術(shù)式不明且失聯(lián)。其中2例腫塊侵及左側(cè)氣管食管溝，1例侵及右側(cè)喉返神經(jīng)，1例累及環(huán)狀軟骨左緣。1例伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見(jiàn)表1。

2.2 病理學(xué)檢查

2.2.1 大體檢查腫塊切除病例中腫瘤最大徑2.0～3.8 cm，平均最大徑3.0 cm；腫塊切面均為灰白色，質(zhì)地偏硬，邊界不清。

2.2.2 鏡下表現(xiàn)低倍鏡下腫瘤組織呈邊界尚清楚的巢狀、互相吻合的條索狀或不規(guī)則分葉狀，廣泛的境界清楚的細(xì)胞島狀和索狀浸潤(rùn)入細(xì)胞豐富的間質(zhì)中，邊緣呈推進(jìn)式膨脹性生長(zhǎng)。巢間可見(jiàn)多少不等的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)（封三彩圖3）。高倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈圓形、多邊形或合體樣，核卵圓形，呈空泡狀，可見(jiàn)核仁，可見(jiàn)散在核分裂象，1～2個(gè)/10HPF，胞漿淡染或嗜酸性（封三彩圖4）。

圖3 腫瘤細(xì)胞巢呈膨脹性生長(zhǎng)，間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)（HE，×40）

圖4 腫瘤細(xì)胞呈圓形，核卵圓形，空泡狀，可見(jiàn)核仁及核分裂象（HE，×100）

2.2.3 術(shù)中冰凍檢查其中3例行術(shù)中冰凍檢查，1例考慮為低分化鱗狀細(xì)胞癌或顯示胸腺樣分化的癌，1例考慮為甲狀腺未分化癌，1例考慮為甲狀腺低分化癌。

2.3 輔助檢查結(jié)果

2.3.1 免疫組織化學(xué)腫瘤細(xì)胞TTF-1、TdT、CD21、CD35、Syn、EBV等均陰性，CD5胞膜彌漫陽(yáng)性（封三彩圖5），CD117胞膜胞漿陽(yáng)性（封三彩圖6），AE1/AE3、CK5/6胞膜胞漿陽(yáng)性，P63、P40胞核陽(yáng)性，Ki67值15%～40%（平均27%）。

圖5 腫瘤細(xì)胞胞膜CD5（+）（En-Vision法，×40）

圖6 腫瘤細(xì)胞胞膜及胞漿CD117（+）（EnVision法，×40）

2.3.2 原位雜交EBER檢測(cè)結(jié)果均為陰性。

2.4 隨訪結(jié)果術(shù)后隨訪9～96個(gè)月，其中3例失訪，其余4例均未復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，目前狀況均良好。

3 討論

ITTC是一種少見(jiàn)的發(fā)生于甲狀腺的腫瘤，因其組織學(xué)結(jié)構(gòu)與胸腺上皮性腫瘤類(lèi)似，又稱(chēng)甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤、甲狀腺原發(fā)性胸腺瘤及甲狀腺淋巴上皮樣癌等，最初由Miyauchi等[5]發(fā)現(xiàn)，后被Chan和Rosai指定為CASTLE，2017版WHO內(nèi)分泌器官腫瘤更名為ITTC[2-4]。其源于頸部胸腺組織在胚胎發(fā)育下降入前縱隔時(shí)殘留組織的持續(xù)存在，或源于可以伴胸腺分化的鰓囊殘余物[6]。

表1 7例患者的臨床資料

ITTC好發(fā)于成年人，平均年齡48.5歲，男女比例1∶1.3。本組病例男5例，女2例；年齡31～65歲，平均47.5歲，與報(bào)道相近。多數(shù)患者以頸部無(wú)痛性腫塊為主要癥狀，少數(shù)就診時(shí)即出現(xiàn)聲音嘶啞或氣管壓迫，患者甲狀腺功能正常。該腫瘤大多數(shù)發(fā)生在甲狀腺中，通常在下極，偶爾出現(xiàn)在頸部的甲狀腺外軟組織中[7]。腫瘤質(zhì)硬，略呈分葉狀，界欠清，呈膨脹性生長(zhǎng)，灶區(qū)可廣泛累及周?chē)g質(zhì)，或延伸至甲狀腺外。常以累及喉返神經(jīng)多見(jiàn)，其次為侵犯帶狀肌、胸骨甲狀肌、氣管、食管和無(wú)名靜脈[8]。本組有1例侵犯喉返神經(jīng)，2例侵犯氣管食管溝，1例累及環(huán)狀軟骨左緣。

ITTC的術(shù)前及術(shù)中診斷均較困難，影像學(xué)常誤診為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺腺瘤等，細(xì)胞學(xué)診斷很難與轉(zhuǎn)移性腫瘤鑒別，術(shù)中冰凍診斷常誤診為低分化癌。因此，最終診斷主要依靠術(shù)后特征性的組織學(xué)病理改變及CD5、CD117陽(yáng)性表達(dá)。光鏡下腫瘤組織形態(tài)類(lèi)似胸腺癌，腫瘤細(xì)胞呈巢狀、條索狀或島嶼狀，分布于纖維組織背景中，邊界欠清，腫瘤細(xì)胞呈泡狀核，核分裂象不多，可見(jiàn)核仁，胞漿嗜酸或嗜堿性；纖維背景內(nèi)見(jiàn)數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；周邊淋巴間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)Hassal小體，可提示為胸腺殘留。電鏡示狹長(zhǎng)的上皮樣細(xì)胞伴顯著橋粒，胞漿內(nèi)可見(jiàn)束狀張力絲[9]。免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞巢周?chē)馨图?xì)胞對(duì)不成熟T細(xì)胞標(biāo)記TdT/CD1a均陰性。Ito等[10]研究表明，CD5診斷ITTC的敏感性為82%，特異性為100%，CD117可在胸腺癌中表達(dá)。目前CD5、CD117已成為ITTC診斷及鑒別診斷中非常重要的抗體[11-12]。本組3例行術(shù)中冰凍檢查，分別考慮為低分化鱗狀細(xì)胞癌或顯示胸腺樣分化的癌、甲狀腺未分化癌及甲狀腺低分化癌，術(shù)后常規(guī)診斷中經(jīng)免疫表型證實(shí)，均表達(dá)CD5及CD117，結(jié)合形態(tài)最終均診斷為ITTC。此外，Thomas等[13]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT-1）及Pax8對(duì)ITTC的診斷也有幫助，且GLUT-1在ITTC中的表達(dá)特異性強(qiáng)，Pax8可用于輔助診斷[14-15]。

ITTC主要與以下腫瘤鑒別：（1）甲狀腺伴胸腺樣分化的梭形細(xì)胞腫瘤（SETTLE）[16]，罕見(jiàn)的低度惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青年人，鏡下特點(diǎn)呈分葉狀結(jié)構(gòu)，雙向性細(xì)胞及梭形上皮樣細(xì)胞混入腺樣結(jié)構(gòu)，免疫組化SMA局灶陽(yáng)性，CD5及CD117均陰性。（2）異位胸腺瘤，多見(jiàn)于中年女性，常為非侵襲性，分葉狀，細(xì)胞圓形伴纖細(xì)、細(xì)膩顆粒狀染色質(zhì)，核仁不明顯，淋巴細(xì)胞表達(dá)不成熟T細(xì)胞標(biāo)記TdT。（3）未分化甲狀腺癌，又稱(chēng)間變性癌，多發(fā)生于老年人，惡性程度高，病程短，常伴有明顯侵襲性和壓迫癥狀，細(xì)胞顯著異型，核分裂象多見(jiàn)，伴壞死，常見(jiàn)血管腔及脈管壁閉塞。免疫組化TTF-1陽(yáng)性，CD5、CD117及TG均陰性。（4）甲狀腺島狀癌，又稱(chēng)低分化甲狀腺癌，常見(jiàn)于中老年人。鏡下典型形態(tài)呈大的實(shí)性巢團(tuán)狀，瘤細(xì)胞小且形態(tài)一致，核染色深或空泡狀，核仁不清，TG及TTF-1陽(yáng)性，CD5陰性。（5）濾泡樹(shù)突細(xì)胞腫瘤（FDCS），瘤細(xì)胞通常呈席紋狀、束狀或漩渦狀排列，細(xì)胞梭形及卵圓形，胞界不清，呈合體狀，間質(zhì)內(nèi)可出現(xiàn)較多纖維組織將腫瘤分隔成分葉狀，免疫表型典型CD21、CD23及CD35陽(yáng)性，CD5陰性可予以鑒別。（6）大細(xì)胞性淋巴瘤，部分病例間質(zhì)會(huì)出現(xiàn)纖維化，但腫瘤細(xì)胞多彌漫分布，大細(xì)胞CD30及EMA常陽(yáng)性，CD5及CD117陰性。（7）轉(zhuǎn)移性淋巴上皮瘤樣癌，具有顯著的淋巴細(xì)胞樣間質(zhì)，腫瘤細(xì)胞呈條索狀及不規(guī)則腺管狀，EB病毒檢測(cè)陽(yáng)性，ITTC中EBV檢測(cè)陰性。

ITTC是一種惰性腫瘤，病程較長(zhǎng)，目前治療方案為手術(shù)徹底切除及選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)，輔以其他輔助治療（多為放射治療）。若術(shù)中或術(shù)前有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)證據(jù)，擴(kuò)大并徹底淋巴結(jié)清掃是保證預(yù)后良好的必要條件[17]；個(gè)別術(shù)前需輔助性化療以縮小腫瘤體積減輕氣道壓迫，如術(shù)后復(fù)發(fā)需及時(shí)二次手術(shù)[18]。此腫瘤術(shù)后預(yù)后尚好，10年生存率82%，僅偶見(jiàn)患者快速死亡。因其具有惰性生物學(xué)行為及良好預(yù)后，故與其他惡性程度較高的腫瘤予以鑒別至關(guān)重要[19-20]。此外有報(bào)道，ITTC可以作為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌后第二原發(fā)性癌出現(xiàn)[21]。