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器官再生與每個人都息息相關，總有那么一天，一部分人就會用到它。

當換肺成為唯一希望時

肺是由支氣管和肺泡形成的結構，支氣管從喉嚨下面開口，有23級分支，最終形成了末端上億的肺泡。肺臟就像一棵倒長在胸腔里面的樹，我們稱之為“呼吸的樹狀結構”。

嘗試屏住呼吸10秒。怎么樣？是不是感覺有一些難受，似乎要窒息了呢？而這種感覺恰恰是那些肺纖維化患者，平時生活中無時無刻不在經受的。患者甚至無法靠自己來完成簡單的呼吸動作，只能靠呼吸機來完成，有的還需要人工肺來干預。到最后，一部分患者可能會在床上跪著離世，因為只有這種姿勢才能最大限度地吸進氧氣。

肺纖維化，是一種可能比腫瘤更可怕的“絕癥”。

達·芬奇是人類歷史上第一位把肺的結構圖畫出來的科學家。他畫的肺是非常精巧、精細的器官，一個由支氣管和肺泡組成的結構。

那么，一旦肺的結構出了問題，后果會怎樣呢？

正常的肺是軟組織，發(fā)生纖維化后，肺組織就會變得異常堅硬，以至于刀都割不動。至此，肺臟完全喪失了正常的彈性，更無法維持正常的呼吸。患者非常痛苦。遺憾的是，到目前為止，還沒有任何藥物、手術能夠治愈這個疾病?；颊呶ㄒ坏南Ｍ褪欠我浦?。

如果器官能再生

肺臟移植，簡單耥就是將張三的肺移給李四。1963年，詹姆斯·哈代（James Hardy）醫(yī)生在美國密西西比醫(yī)學中心做了人類歷史上首例肺臟移植手術。

肺移植存在兩個難以解決的問題：第一，供體奇缺;第二，配型難，只有配型相符的供肺才能移植給患者。僅此兩點就限制了肺移植的廣泛開展。很多肺纖維化病人在痛苦的等待中離開了人世。

以2018年為例，全國一共做了403例肺移植手術。但全國有多少人需要肺移植呢？慢阻肺患者、支氣管擴張患者、肺纖維化患者……全部患者加起來有百萬之多。上百萬和400之間的巨大差距，這是傳統(tǒng)器官移植方法根本無法彌合的鴻溝。

那么，如何才能解決這個問題呢？那就是器官再生，基于干細胞的器官再生！

干細胞讓肺再生

人們對器官再生的想象其實早在古希臘時就已出現(xiàn)。

美國費城博物館里至今收藏著一幅名畫，名為“被縛的普羅米修斯”。在神話傳說中，普羅米修斯是為人類盜取天火的偉大戰(zhàn)士，因為觸怒了天神，宙斯要懲罰他。每天白天都有一只老鷹來吃他的內臟，晚上內臟又重新長出來，日復一日的痛苦，永不停息。這就是古希臘人民對于器官再生的美好想象。

其實，器官再生不僅只是停留在神話中，那些不值一提的低等動物，如渦蟲、海星、壁虎，都有著很強的器官再生能力。以渦蟲為例，如果把它切成160段，那么每一段都可以長成一個新的渦蟲。這是非常厲害的再生能力。為什么渦蟲能做到呢？這是因為渦蟲體內25%的組成結構都是干細胞。干細胞才是關鍵。

那么，什么是干細胞呢？用科學的語言來講，干細胞就是一種具有自我更新和分化潛能特性的細胞，起始于最開始的受精卵的胚胎。媽媽的卵子和爸爸的精子結合形成受精卵，這就是干細胞的起源。干細胞從胚胎時就開始發(fā)育，最終分化成我們成年人身體的各個組織和器官。

我們身體的絕大部分組織器官里面都有干細胞，只是成年以后，干細胞的比例變得非常低，只有萬分之一甚至十萬分之一。

但是不管比例多低，干細胞依舊具有器官再生能力。在我們成年人體內，這些干細胞可以幫助器官形成再生修復的功能，把壞掉的組織修補好。

那么，回到我們最迫切需要解決的問題，肺里面到底有沒有干細胞呢？能不能用肺里面的干細胞來修復或再生肺臟呢？

來自流感的啟示

我們一直在努力尋找肺的干細胞，也花費了很多的時間和心血。最終我們從流感中得到了啟示。這里提到的流感不是平時季節(jié)性的流感，不是僅僅引起打噴嚏、流鼻涕的流感，而是重癥流感。

100多年前，西班牙大流感在全世界流行，導致5000萬人死亡，比第一次世界大戰(zhàn)的死亡人數(shù)還要多。

禽流感等重癥流感可以在短短2周時間徹底摧毀一個人的肺臟，讓肺組織由固態(tài)變成液態(tài)。但即使遭受如此嚴重的損傷，如果患者能挺過最艱難的2周～3周，肺臟就會慢慢恢復，并在接下來的2個～3個月時間內重新修復如初。這揭示了肺臟本身存在著再生機制。

我們把因流感而去世的患者的肺組織切成上千片，對每一片進行觀察，發(fā)現(xiàn)當中棕色的細胞會形成原始的肺泡一樣的結構，好像發(fā)揮著再生的作用。就仿佛茫茫的大海中出現(xiàn)一些新生的島嶼，讓人看到登陸的希望。

受此啟發(fā)，我們開始專注于這一類干細胞的研究，在陡康成年人的肺組織里去找尋這一類干細胞的蹤跡。我們發(fā)現(xiàn)，它們大部分時間都處于類似冬眠的靜息期，只有炎癥、損傷才能將其激活，然后去修復肺的損傷。這就是干細胞精巧的保存方式。

成年人肺里面的干細胞是可以培養(yǎng)的，不過該如何更好地培養(yǎng)一直是干細胞領域的難題。為了培養(yǎng)干細胞，我們?yōu)槠錉I造了一個胎兒期的環(huán)境，短短4周內就可以把肺的干細胞從上千個擴增到上億個，這是非常強大的擴增能力。

擴增后的干細胞能用來做什么呢？我們用水母的綠色熒光蛋白標記干細胞，干細胞變綠以后，再把它移植到小鼠的肺里面，然后可以看到，在小鼠的肺里面長出了人肺的結構。這個肺就是人鼠嵌合肺，它兼有人肺和鼠肺的特征。

當然，我們費這么大的力氣不只是為了做嵌合肺，最終目的是研發(fā)出干細胞新藥，解決肺干細胞治療問題。

研發(fā)干細胞新藥

要想開發(fā)這個干細胞新藥，就需要和傳統(tǒng)藥物做很多的結合和創(chuàng)新。在大多數(shù)人的認知中，藥就是化學品，沒聽說過細胞還可以用來做藥。實際上，細胞藥物早已慢慢興起，被業(yè)內稱為“干細胞新藥工業(yè)”。

我們通過一系列的操作，把干細胞從病人的肺里取出來后，在體外進行規(guī)?；臄U增，擴增之后再回輸?shù)讲∪梭w內。這叫自體干細胞移植。

2016年，我們和一家醫(yī)院共同開展了肺再生修復的臨床試驗。

一名接受臨床試驗的患者給我的印象非常深刻。這位老先生的病情很嚴重，被家屬攙扶著，肺活量只有正常人的20%，肺彌散功能只有10%。我們?yōu)樗M行了干細胞治療。當時他的一個支氣管已經出現(xiàn)了囊狀擴張。在移植干細胞一年以后，這種教科書上所說的永久性損傷結構竟然得到了修復?；颊叩姆喂δ芤矎?0%提升到了97.3%。這位老先生現(xiàn)在還健在，我們也會經常溝通，了解一下他的健康狀況。事實已經證明，這是一個非常成功的治療方法。

還有一位患者，他早年得過肺結核，一側肺是空洞肺損毀。在醫(yī)院接受干細胞治療之后，損傷的肺中有大量新生的肺組織出現(xiàn)，患者恢復得非常好。

目前，我們正在全國和世界范圍內推進我們的臨床研究，2017年、2019年和2020年三次榮獲國家干細胞臨床研究項目，與合作醫(yī)院的呼吸科團隊合作，繼續(xù)開展肺干細胞再生的臨床研究。2020年3月，我們的第一代干細胞新藥也獲得了國家藥監(jiān)局1類新藥臨床批件。希望在不遠的將來，這個技術可以惠及更多的患者。

我們目前正在做第二代干細胞技術的研究。這是一種更加復雜的操作，需要結合基因工程?；蚬こ炭梢詫芏嗉毎M行修改，如果與干細胞結合，有望做出一些特殊功能的干細胞。這些具有特殊功能的干細胞被移植到人體后，可以實現(xiàn)器官的“增強”功能。

例如，用一種叫抗菌肽的基因來修改肺干細胞，讓干細胞穿上對抗感染的“盔甲”?；颊呤褂眠@種“增強”版的干細胞藥物后，可具有特殊的抗菌能力，原則上普通的細菌感染不會再發(fā)生。這對于臨床上反復感染且無法治愈的患者，具有非常重要的意義。

干細胞和再生醫(yī)學為有效治療心血管疾病、糖尿病、神經退行性疾病、肺纖維化、脊髓損傷等難治愈疾病，提供了新的途徑，有望成為繼藥物、手術后的第三種治療手段，引發(fā)新一輪醫(yī)學革命。

未來20年，我們或許可以拿出20套器官再生修復的整體解決方案，它將讓人類整體平均壽命延長20歲。

鏈接

干細胞和再生醫(yī)學大事件

公元前600年：歷史上最早的一本外科手術教科書中記載，印度醫(yī)生Su ruta用面頰部皮膚修復耳垂撕裂傷，以及用前額皮瓣進行鼻重建。

1740年發(fā)現(xiàn)再生現(xiàn)象：被稱為“生物學之父”的瑞士自然學家亞伯拉罕·特蘭伯利（Abraham Trembley）發(fā)現(xiàn)了水螅的再生現(xiàn)象。

1907年組織工程學出現(xiàn)：美國生物學家羅斯·格蘭維爾·哈里森（Ross Granville Harrison）發(fā)現(xiàn)了在實驗室培養(yǎng)青蛙胚胎細胞的方法。他的第一個干細胞實驗和第一個組織培養(yǎng)方法的成功，為組織工程學鋪平了道路。

1952年細胞核移植成功：美國科學家羅伯特·布里格斯（Robert Briggs）和托馬斯·金（Thomas King）首先報道了核移植克隆。他們將青蛙卵的細胞核取出，用青蛙胚胎細胞中的細胞核替換，并成功培養(yǎng)出了蝌蚪。實驗表明，即便被轉移到新的細胞體中，細胞核仍能保持生物體的基因組信息。但是，最初布里格斯向美國國家癌癥研究所申請研究經費卻被駁回，該研究所認為核移植是一個“瘋狂的計劃”。

1963年干細胞的發(fā)現(xiàn)：加拿大科學家詹姆斯·蒂爾（James Till）和歐內斯特·麥卡洛克（Ernest McCulloch）鑒定出小鼠骨髓中的干細胞，這些干細胞可以自我更新，并分化為成熟的血小板、紅細胞和白細胞。

1981年干細胞分離和保存技術：英國研究人員馬丁·埃文斯（Martin Evans）和馬修·考夫曼（Matthew Kaufman）率先從小鼠胚胎中分離出干細胞。同一年，美國科學家蓋爾·馬丁（Gail Martin）發(fā)現(xiàn)了使胚胎干細胞在培養(yǎng)皿中存活的方法，推動了研究的發(fā)展。

1981年人工皮膚：生物學家尤金·貝爾（Eugene Bell）報告了一種用自體細胞制成的人工皮膚修復傷口的方法。貝爾隨后建立公司，1998年成為首家美國FDA批準的生產含有活細胞的醫(yī)療產品公司。

1997年鼠背上的“人耳”：哈佛醫(yī)學院研究員約瑟夫·瓦卡蒂（Joseph Vacanti）團隊，通過組織工程技術使小鼠背部長出像人耳的耳朵。他們希望幫那些耳缺損的人獲得實驗室培養(yǎng)的新耳朵。但是該研究遭到動物保護主義人士的強烈反對。

1998年人類胚胎干細胞成功分離：威斯康星大學麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆森（James Thomson）從最初用于體外受精的捐贈胚胎中成功提取出細胞。約翰霍普金斯大學的約翰·吉爾哈特（John Gearhart）研究小組使用終止妊娠的胚胎，也成功分離出人類胚胎干細胞。

2001年反對胚胎干細胞研究：美國總統(tǒng)布什禁止將聯(lián)邦資金用于人類胚胎細胞系或對衍生的新細胞系研究。英國則放寬了對胚胎研究的限制。2009年，美國總統(tǒng)奧巴馬解除了這一禁令。

2006年從胚胎細胞到成體細胞：日本京都大學的山中伸彌通過添加4個轉錄因子誘使成年小鼠的細胞恢復到胚胎細胞樣狀態(tài)。這些誘導的多能干（iPS）細胞規(guī)避了圍繞胚胎干細胞的倫理問題。第二年，由山中和詹姆斯·湯姆森（James Thomson）領導的團隊，設法對成年人的細胞進行重新編程。100多家英國的醫(yī)療、慈善機構寫信給《泰晤士報》，提醒患者要警惕所謂的干細胞奇效療法。

2006年“建造”成體細胞：北卡羅來納州溫斯頓塞勒姆市威克森林醫(yī)學院的外科醫(yī)生安東尼·阿塔拉（Anthony Atala），成功地將實驗室種植的膀胱移植到7個有先天缺陷的兒童身上。

2010年：一名脊髓損傷的惠者成為第一個成功接受胚胎干細胞治療的人。同年的一項大型研究報告說，從患者的健康的角膜組織中提取干細胞，在實驗室中培養(yǎng)后，移植到受損的角膜，使患者恢復了視力。

2013年：波特蘭俄勒岡健康與科學大學的米塔利波夫（Mitalipov）和他的同事通過治療性克隆創(chuàng)造了第一批人類干細胞系。其應用了與克隆羊多莉一樣的體細胞核轉移技術。首先，研究人員從供體細胞中取出細胞核，然后將其注射到已去除細胞核的卵子中。然后通過卵細胞分裂產生的胚胎獲得干細胞，再培養(yǎng)這些干細胞。

2015年首次上市：歐洲委員會批準出售Holoclar，用于治療角膜嚴重受損的病人。這是第一個上市的干細胞療法。

2016年：日本九州大學林勝彥團隊通過在胎兒小鼠的卵巢組織中培養(yǎng)小鼠的皮膚細胞，使其轉化為卵子，受精后移植到代孕母鼠體內。這些實驗室種出的卵子能夠產生健康、可生育的幼鼠。

2019年干細胞治療黃斑變性：美國國家眼科研究所啟動了人體臨床試驗，以測試一種新的干細胞療法治療年齡相關性黃斑變性（AMD）患者的安全性。新療法可防止老年人失明。

（摘自《自然》雜志“再生醫(yī)學”特刊。）