李曉琳，徐敏杰，曹云，張丹莉，舒鑫，李昌明，周雨帆，譚逸海，譚中建，常靜玲

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100700

失語癥不是一個單一、同質(zhì)的癥狀，而是泛指多種語言障礙。無論是對語言神經(jīng)生物學(xué)的理解，還是臨床預(yù)后、管理和治療路徑的潛在范式轉(zhuǎn)變，從腦成像數(shù)據(jù)中預(yù)測這些語言和認(rèn)知變化至關(guān)重要。最近，已有研究著手利用腦部功能變化信息預(yù)測特定神經(jīng)心理學(xué)測試或失語癥類型的表現(xiàn)[1?4]。研究腦部功能活動變化，對于失語癥的腦損傷機(jī)制研究，以及治療方案的制定，都具有一定的現(xiàn)實意義。

低頻振幅(amplitude of low?frequency fluctuations,ALFF)是靜息態(tài)功能磁共振(resting?state functional magnetic resonance,rs?fMRI)的一種較常見的研究方法，它通過計算被試在一段較短時間內(nèi)血氧水平依賴信號(blood oxygen level dependent,BOLD)偏離基線的平均幅度，反映大腦在該段時間內(nèi)的自發(fā)腦活動強(qiáng)度，近年得到研究者的廣泛關(guān)注[5?8]。有研究者進(jìn)一步將ALFF 除以全腦全頻段振幅的均值得出比率低頻振幅(fraction amplitude of low?frequency fluctuation,fALFF)，該方法因受生理噪聲影響較少，也廣泛應(yīng)用于低頻段腦自發(fā)神經(jīng)元活動的研究[9]。ALFF與腦血流活動和 任務(wù)激 活有關(guān)[10?11]。但目前針對rs?fMRI 的ALFF 和fALFF 的研究大多集中于經(jīng)典頻段(0.01～0.08 Hz)的低頻振蕩信號，認(rèn)為該頻段低頻振蕩信號與神經(jīng)元活動最為相關(guān)。但有不少研究發(fā)現(xiàn)，部分腦區(qū)對不同頻段振蕩信號的敏感性不同，較寬的頻段對某些特定腦區(qū)活動的敏感性較低，導(dǎo)致某些腦神經(jīng)活動信息遺漏，因此，ALFF 和fALFF 被進(jìn)一步劃分為多個不同頻段，如Slow?4 頻段0.027～0.073 Hz、Slow?5 頻段0.01～0.027 Hz，用于對腦功能活動進(jìn)行更有針對性的研究。本研究采用多頻段ALFF 和fALFF 法研究卒中后失語(post stroke aphasia,PSA)患者的腦損傷特征，以及特定頻段與西方失語成套測驗(Western Aphasia Battery,WAB)評分的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015 年3 月至2018 年5 月，在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院招募缺血性腦卒中PSA 患者。缺血性腦卒中診斷符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)[12]，并經(jīng)CT 或MRI 診斷為腦梗死；構(gòu)音障礙采用Frenchay構(gòu)音障礙評價量表(河北省人民醫(yī)院康復(fù)中心修定)[13]進(jìn)行評定。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～80 歲，漢族，右利手，母語為漢語；②病程1～6 個月；③小學(xué)以上文化程度，無嚴(yán)重心、肝、腎疾病；④神志清晰，無其他認(rèn)知功能障礙；⑤發(fā)病前語言功能正常，發(fā)病時以語言功能障礙為主，肢體功能障礙較輕；⑥波士頓診斷性失語癥檢查2～4級；⑦可耐受0.5 h的頭顱MRI檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受心臟起搏器手術(shù)、冠狀動脈介入術(shù)和冠狀動脈外科搭橋手術(shù)，以及體內(nèi)有其他金屬制品；②先天或幼年疾病所致學(xué)習(xí)困難，造成語言功能缺陷；③由于意識障礙和普通智力減退造成的語言障礙；④存在嚴(yán)重構(gòu)音障礙和聽覺障礙。

剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)：①死亡；②自行退出，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件如急性心肌梗死、復(fù)發(fā)腦卒中等；③檢查中出現(xiàn)心慌、胸悶等癥狀，難以堅持。

共納入PSA患者15例。

同時從社區(qū)和本院職工中招募健康人15例為對照組，無情感障礙史和精神藥物服用史。

兩組間性別、年齡、受教育程度無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)(No.BZYYYDX?LL?20150213)，被試在入組前了解研究的試驗過程，并簽署知情同意書。

1.2 語言功能評定

所有患者采用WAB 進(jìn)行評定，包括自發(fā)語言(信息量和流暢度)、聽理解、復(fù)述、命名等維度。記錄各項目作業(yè)評分，計算失語商(aphasia quotient,AQ)。

WAB 的評分標(biāo)準(zhǔn)、信度、效度均得到實踐證實[14]。

1.3 MRI

采用3.0 T 超導(dǎo)磁共振儀(德國SIEMENS 公司)，8通道相控陣頭線圈。受試者閉目、清醒、安靜平躺于掃描床上，避免頭動和活躍思維活動。平面回波成像序列參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野225×225，帶寬2520，分辨率64×64，層數(shù)31，層厚3.5 mm，間距0.7 mm，像素3.5×3.5×3.5。連續(xù)掃描，時間366 s。3D?MRI 參數(shù)：TR 1900 ms，TE 2.13 ms，TI 900 ms，翻轉(zhuǎn)角9°，分辨率256×256，層數(shù)176，層厚1 mm，像素1.0×1.0×1.0，時間258 s。

采用DPARSF (http://www.restfmri.net)和SPM12軟件進(jìn)行預(yù)處理。去掉前10個時間點數(shù)據(jù)；行時間層校正、頭動校正，回歸無關(guān)變量，移除平移/旋轉(zhuǎn)測量參數(shù)超過±1 mm/±1°的數(shù)據(jù)。用T1像配準(zhǔn)并標(biāo)準(zhǔn)化，帶通濾波0.01～0.08 Hz。使用DPABI 工具包對處理后的數(shù)據(jù)行ALFF 分析：逐體素對全腦信號強(qiáng)度的時間序列行傅里葉轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換為頻域功率譜后開方，分別在經(jīng)典頻段0.01～0.08 Hz、Slow?4頻段0.027～0.073 Hz和Slow?5 頻段0.01～0.027 Hz 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和開方，得到各頻段ALFF 圖像。然后用ALFF 除以所有頻率振幅總和，分別得出經(jīng)典頻段、Slow?4頻段和Slow?5頻段的fALFF圖像。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

兩組間一般資料采用SPSS 22.0 軟件行獨立樣本t檢驗。兩組間經(jīng)典、Slow?5、Slow?4 頻段ALFF 和fALFF 使用DPABI 軟件行獨立樣本t檢驗(GRF 校正)。有差異腦區(qū)患者組ALFF和fALFF值與WAB評分之間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

患者組病灶主要累及左側(cè)半球，右側(cè)腦半球累及較少；分布于左額顳皮層和皮層下，以及右側(cè)皮層下。見圖1。

2.1 ALFF

在經(jīng)典頻段，患者組ALFF 增高的腦區(qū)為右側(cè)中央前回，ALFF與WAB評分無顯著相關(guān)。在Slow?4頻段，患者組ALFF增高的腦區(qū)為右側(cè)中央前回，ALFF與WAB 評分無顯著相關(guān)。在Slow?5 頻段，未發(fā)現(xiàn)兩組有顯著差異腦區(qū)。見圖2、表2。

2.2 fALFF

在經(jīng)典頻段，未見兩組之間fALFF 有顯著性差異的腦區(qū)。在Slow?4頻段，患者組fALFF減弱的腦區(qū)為右側(cè)小腦Crus2 區(qū)；右側(cè)小腦Crus2 區(qū)fALFF 與信息量評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.576,P=0.025)，與聽理解評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.658,P=0.008)，與復(fù)述評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.616,P=0.014)，與AQ 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.611,P=0.016)。在Slow?5 頻段，患者組fALFF 減弱的腦區(qū)為左頂下緣角回；左頂下緣角回fALFF 與信息量評分呈正相關(guān)(r=0.538,P=0.039)，與AQ 呈正相關(guān)(r=0.526,P=0.044)。見圖3、表3。

表1 兩組一般資料比較

圖1 患者組病灶疊加圖

圖2 兩組間ALFF有差異的腦區(qū)

表2 患者組ALFF增高的腦區(qū)

表3 患者組fALFF值減弱的腦區(qū)

圖3 兩組間fALFF有差異的腦區(qū)

3 討論

fMRI 是一種非侵入性功能成像方法，通過對大腦的內(nèi)在活動與外在行為學(xué)信息進(jìn)行相關(guān)性分析，可以對神經(jīng)系統(tǒng)的生理活動或病理表現(xiàn)進(jìn)行深入研究[15?17]。ALFF 和fALFF 是rs?fMRI 常用的指標(biāo)，其優(yōu)勢在于具有較好的穩(wěn)定性[18?19]。rs?fMRI 的低頻振蕩可分解為4 個亞頻段，包括Slow?5 (0.010～0.027 Hz)、Slow?4 (0.027～0.073 Hz)、Slow?3 (0.073～0.198 Hz)和Slow?2 (0.198～0.250 Hz)；其中Slow?3 和Slow?2 亞頻段分別反映腦白質(zhì)信號和較高頻率的生理性噪聲，大腦灰質(zhì)的低頻活動范圍主要在Slow?5 和Slow?4 亞頻段[20]。本研究采用WAB 測試PSA 患者的語言功能，提取不同頻段有差異腦區(qū)的ALFF和fALFF與WAB評分進(jìn)行相關(guān)性分析。

腦卒中后語言損傷和恢復(fù)機(jī)制一直是爭論的焦點[21?23]。既往研究多數(shù)集中于將語言恢復(fù)機(jī)制與傳統(tǒng)語言損傷模型的結(jié)構(gòu)和功能相聯(lián)系[24?25]；還有一些研究針對右腦鏡像區(qū)在語言功能整合中的積極作用[26?27]，或右腦經(jīng)胼胝體去抑制作用對語言功能的消極作用[28]。有兩條神經(jīng)通路調(diào)控機(jī)制研究較多，一是顳葉額葉間的弓狀纖維通路和額頂葉間的縱行纖維通路；二是腦損傷區(qū)的局部組織修復(fù)或遠(yuǎn)隔組織效應(yīng)，使腦語言網(wǎng)絡(luò)形成新的平衡、代償。語言功能區(qū)不僅限于傳統(tǒng)的左額下回，還延伸至額葉的其他區(qū)域，包括額中回和中央前回[29]。本研究顯示，在經(jīng)典頻段和Slow?4 頻段，PSA 患者ALFF 增高的腦區(qū)均為右側(cè)中央前回，表明右側(cè)中央前回可能為言語功能網(wǎng)絡(luò)鏡像區(qū)域的組成成分之一，參與功能代償。支配語言功能的腦區(qū)涉及多個功能區(qū)，共同完成語言的產(chǎn)生[30]。右腦半球激活是語言恢復(fù)的一種有效代償機(jī)制，亞急性PSA 患者左側(cè)前額葉和中央前回代謝降低，右側(cè)前額葉和中央前回激活，提示右腦代償[31]。

小腦對語言產(chǎn)生也發(fā)揮一定作用，小腦的語言功能同樣存在偏側(cè)性[32]。右利手受試者右小腦半球和齒狀核與大腦皮質(zhì)語言區(qū)域存在密切聯(lián)系[33]；經(jīng)顱直流電刺激干預(yù)在語義預(yù)測任務(wù)期間增加右側(cè)Crus1/2 區(qū)的激活，并且增強(qiáng)皮質(zhì)?小腦相關(guān)腦區(qū)的功能連接[34]。小腦還可能參與獲取新的詞匯[35]。本研究顯示，在Slow?4頻段，PSA 患者右側(cè)小腦Crus2區(qū)fALFF降低，該區(qū)fALFF 與患者的聽理解、復(fù)述、信息量和AQ 呈負(fù)相關(guān)，提示該腦區(qū)參與PSA 的損傷過程；fALFF 變化或可作為衡量PSA患者失語嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)。

角回位于顳上溝后部，是顳上回、顳中回與頂下小葉的接合處，位于視覺區(qū)、聽覺區(qū)、感覺運(yùn)動區(qū)交界處，是整合復(fù)雜信息和知識提取的重要腦區(qū)[36]；在語言的層級加工中更多參與語義加工的多個方面，尤其是需要整合低水平語義單元，形成高水平語義表征的過程，如句子理解和篇章理解，是語言綜合能力整合中樞[37]。本研究顯示，在Slow?5 頻段，PSA 患者左頂下緣角回fALFF 減少；左頂下緣角回fALFF 與信息量和AQ正相關(guān)。

本研究樣本量較小。未來可開展較大樣本量研究和多時點觀測，以觀察PSA患者rs?fMRI ALFF的動態(tài)特征，為臨床語言康復(fù)提供精確靶點和新思路。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。