余志華 余浩 祝煒 周軍 李佐民 賀立群 鄭瓊莉 柯于鶴 魏力

武漢市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科（武漢430022）

薈萃分析顯示，≥60歲的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus infectious disease 2019，COVID?19）患者病死率高達(dá)20%［1-2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，年齡是影響COVID?19患者預(yù)后的重要因素之一［3-4］。另有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，COVID?19患者的全因病死率約2.3%［5］，而合并心肌損傷病死率可升高至59.6%［6］。

老年COVID?19患者常合并心血管疾病，心肌損傷、心功能下降是否對預(yù)后者影響，目前缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。本研究≥75歲COVID?19患者心肌損傷及心功能情況進(jìn)行檢測，并評估心肌損傷標(biāo)志物及氨基末端腦鈉肽前體（N?terminal pro?brain natriuretic peptide，NT?proBNP）對預(yù)后的預(yù)測價值，從而為臨床篩查高?；颊吆头e極干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取武漢市第一醫(yī)院2020年2月12-19日接收從各個社區(qū)及其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)來確診為COVID?19患者共1 077例，將其中141例≥75歲的COVID?19患者納入研究。根據(jù)臨床結(jié)局將患者分為出院組（n=123）和死亡組（n=18）此研究通過倫理審核（武衛(wèi)一院倫審［2020］8號），并取得患者或家屬的口頭同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)COVID?19診斷依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第六版）［7］中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)根據(jù)電子病歷資料，收集患者入院后24 h內(nèi)血常規(guī)、生化等指標(biāo)，并收集乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transferase，AST）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase?MB，CK?MB）、超敏肌鈣蛋白I（high sensitivity troponin I，hs?TnI）、NT?proBNP作為分析指標(biāo)。hs?TnI升高標(biāo)準(zhǔn)為>26 ng/L，CK?MB升高標(biāo)準(zhǔn)為>24 IU/L；NT?proBNP升高標(biāo)準(zhǔn)為>1 800 ng/L；同時收集患者入院時生命體征、臨床癥狀以及既往病史。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，比較采用Mann?WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標(biāo)在新型冠狀病毒感染中預(yù)測患者死亡的診斷性能。統(tǒng)計分析采用SPSS 24.0完成，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組COVID?19患者一般臨床資料比較141例≥75歲COVID?19患者中位年齡81歲，其中男57例（40.4%），女84例（59.6%）。住院期間死亡18例（12.8%），其中男11例（61.1%），女7例（38.9%）。與出院患者比較，死亡組年齡更大，且入院時體溫>37.3℃、收縮壓≤90 mmHg及指脈氧≤90%的比例更高（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者實驗室檢測指標(biāo)比較與出院組比較，死亡組在白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板及C反應(yīng)蛋白等方面異常比例更高（P<0.05）。另外，死亡組LDH>250 IU/L、hs?TnI>26 ng/L、NT?proBNP>1 800 ng/L的比例高于出院組（P<0.05），而且死亡組患者的LDH、AST、CK、hs?TnI及NT?proBNP血清濃度與出院組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 心肌損傷標(biāo)志物ROC曲線分析結(jié)果對LDH、hs?TnI、NT?proBNP、CK及AST等指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，NT?proBNP的ROC曲線下面積最大（0.94），當(dāng)NT?proBNP取值1 025 ng/L時，其陽性預(yù)測值為94.40%，陰性預(yù)測值為89.40%。見圖1、表3。

圖1 LDH、hs?TnI、NT?proBNP、CK及AST的ROC曲線分析圖Fig.1 ROC curve of LDH，hs?TnI，NT?proBNP，CK and AST

3 討論

目前臨床觀察發(fā)現(xiàn)，老年COVID?19患者病死率更高［8］，其原因可能與老年患者合并癥多相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)≥75歲COVID?19患者病死率為12.8%，且76.6%的患者存在合并癥。同時發(fā)現(xiàn)，死亡組hsTnI、LDH、NT?proBNP水平異?；颊咚急壤哂诔鲈航M。CHEN等［9］收集COVID?19死亡患者和康復(fù)患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)死亡和康復(fù)患者CK、LDH、hsTnI平均濃度均存在較大差異。李伶芝等［10］研究發(fā)現(xiàn)COVID?19危重癥患者中有43例（38.1%）出現(xiàn)心肌損傷，有50例（44.2%）死亡。死亡患者往往高齡（>70歲），合并高血壓及冠心病等心血管基礎(chǔ)疾病的比例比出院組更高。以上結(jié)果提示心肌損傷標(biāo)志物升高可能是COVID?19患者不良預(yù)后的危險因素和預(yù)測指標(biāo)。

心肌損傷在COVID?19患者中較為常見，與院內(nèi)死亡風(fēng)險明顯增加相關(guān)［11］。目前研究認(rèn)為，新型冠狀病毒導(dǎo)致心肌損傷的可能機(jī)制［12-13］：（1）病毒直接侵襲心肌。LIU等［14］報道1例COVID?19患者并發(fā)暴發(fā)性心肌炎，提示病毒可以通過ACE2直接攻擊心肌細(xì)胞。（2）炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子風(fēng)暴所致。WU等［15］研究發(fā)現(xiàn)hs?TnI、CK?MB、IL?6、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高，與淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+/CD8+比例降低相關(guān)，提示COVID?19通過炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴影響心臟。易春峰等［16］發(fā)現(xiàn)，COVID?19患者心肌損傷指標(biāo)hs?TnI與CRP、PCT呈正相關(guān)，且心肌損傷嚴(yán)重程度與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。XU等［17］進(jìn)行微創(chuàng)病理檢查發(fā)現(xiàn)，心肌可見炎癥細(xì)胞浸潤。本研究中，死亡組患者白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞以及C反應(yīng)蛋白明顯升高；而淋巴細(xì)胞計數(shù)低于出院組，也提示心肌損傷與炎癥反應(yīng)有關(guān)。（3）凝血功能紊亂所致心肌缺血壞死。ZHANG等［18］發(fā)現(xiàn)COVID?19患者同時存在凝血功能紊亂及抗心磷脂抗體，導(dǎo)致多發(fā)器官栓塞、梗死。因此，不排除COVID?19患者因凝血功能紊亂引起冠狀動脈栓塞從而導(dǎo)致心肌損傷。另有研究［19］顯示，危重癥COVID?19患者出現(xiàn)炎癥因子風(fēng)暴，可促進(jìn)血栓形成和心臟損傷。

表1 兩組患者基線臨床特征比較Tab.1 Clinical characteristics on admission of patients in the discharged and death groups M（P25，P75）

本研究發(fā)現(xiàn)NT?proBNP對于老年COVID?19患者臨床結(jié)局具有一定的預(yù)測價值。這與LAIA等［20］的研究一致，入院時NT?proBNP水平>2 598 pg/mL與COVID?19患者30 d病死率相關(guān)。其機(jī)制可能因為腦鈉肽在各種肺部疾病所致的肺動脈高壓中也可濃度升高［21］，而COVID?19導(dǎo)致心肌損傷后，對心功能造成影響，從而也會引發(fā)NT?proBNP升高。

表2 兩組患者臨床生化指標(biāo)比較Tab.2 Laboratory findings on admission in the discharged and death groups M（P25，P75）

表3 LDH、hs?TnI、NT?proBNP、CK及AST曲線下面積及預(yù)測價值Tab.3 Area under curve and prediction value

當(dāng)然本研究還存在很多不足，此研究為單中心回顧性分析，納入的病例量較少；此外，患者從發(fā)病到入院的中位數(shù)時間為10 d，可能存在一過性肌鈣蛋白升高的患者因沒能及時采集到標(biāo)本而低估心肌損傷的發(fā)生；其次，本研究沒有動態(tài)觀察心肌標(biāo)志物的變化，從而更加準(zhǔn)確的顯示病毒對心肌損傷的特征。

綜上所述，本研究證實在≥75歲老年COVID?19肺炎患者，LDH、hs?TnI及NT?proBNP升高都是重要的死亡危險因素，同時發(fā)現(xiàn)NT?proBNP可能在預(yù)測患者死亡方面具有一定的價值。嚴(yán)密觀察患者這些標(biāo)志物的變化，對指導(dǎo)老年COVID?19患者的治療、改善預(yù)后有一定幫助。