楊華，高健生，李華，尹連榮

干眼是以淚膜失衡和伴隨的眼部癥狀為特征的多因素眼表疾病，淚膜不穩(wěn)定和高滲透性，眼表炎癥和損傷以及感覺神經異常在發(fā)病機制中起重要作用[1]。隨著社會高速發(fā)展，人們的生活和工作方式發(fā)生了巨大的變化，女性在職場和家庭中面臨更大的壓力，圍絕經期女性的不適癥狀更加突出。國內研究[2]表明，干眼在圍絕經女性中的發(fā)病率為38.5%。圍絕經期女性處于卵巢功能衰退、性激素水平下降、內分泌紊亂的特殊階段，她們不但表現(xiàn)為頭痛、眩暈、心悸、疲乏、失眠或憂郁健忘、烘熱汗出、煩躁易怒等全身癥狀，還伴隨著眼部干澀、畏光、燒灼感、異物感等干眼癥狀，生活工作均受到嚴重影響。中醫(yī)治療圍絕經期干眼有其獨特的優(yōu)勢，以病因病機確立治則治法，不僅能夠改善眼部干澀等眼部癥狀，還能夠緩解圍絕經期全身癥狀。本研究旨在通過觀察溫腎逍遙湯對圍絕經期干眼患者淚液分泌功能及性激素水平的影響，為臨床治療圍絕經期干眼提供更多的選擇。

1 對象和方法

1.1 研究對象

納入2013 年3 月—2016 年6 月在中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院門診就診的圍絕經期女性干眼患者60 例（120 只眼），采用隨機對照雙盲法，將符合納入標準的患者隨機分為治療組、對照組各30 例（60 只眼）。年齡最小41 歲，最大55 歲，平均（50.47±4.42）歲。2 組患者的年齡、性別差異無統(tǒng)計學差異（P>0.05)。本課題已通過中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院倫理委員會審查（批號：YKEC-KT-2014-005）。

1.2 診斷標準

干眼診斷標準：參考中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組制定的干眼臨床診療專家共識（2013）[3]。（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動的主觀癥狀之一；（2）淚膜破裂時間（break-up time，BUT）≤5 s 或淚液分泌試驗（schirmer I test，SIT）≤5 mm/5 min；（3）5 s ＜BUT ≤10 s 或5 mm/5 min ＜Schirmer I 試驗≤10 mm/5 min，同時有角膜熒光素染色（corneal fluorescent staining，F(xiàn)L）陽性。符合（1）及（2）（3）兩項中的一項即可確診。

圍絕經期診斷標準：參考全國高等學校教材《婦產科學》（第七版）[4]制定。（1）年齡40～55 周歲婦女；（2）月經紊亂3 個月以上或停經1 年以內；（3）10IU/ml＜卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＜40 IU/ml；（4）出現(xiàn)不同程度的血管舒縮癥狀（如潮熱、盜汗等）；（5）改良Kupperman 評分總分大于6 分。

1.3 納入標準、排除標準、中止脫落標準

納入標準：（1）符合干眼診斷標準；（2）符合圍絕經期診斷標準；（3）愿意接受觀察并且配合進行圍絕經期干眼診治者；（4）觀察期內未接受其他治療者。

排除標準：（1）結膜瘢痕化患者；（2）干燥綜合征患者；（3）嚴重瞼板腺炎患者；（4）圍絕經期婦女伴有情緒障礙；患有嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾??；（5）近3 個月使用過性激素者。

中止脫落標準：（1）治療期間出現(xiàn)全身嚴重不良反應，不宜繼續(xù)接受試驗者；（2）受試者依從性差，無法判斷療效；（3）自動退出臨床研究者。

1.4 治療方法

治療組：服用溫腎逍遙湯免煎顆粒（巴戟天10 g、淫羊藿10 g、當歸10 g、白芍10 g、知母10 g、柴胡6 g、山梔子10 g、白術10 g、茯苓10 g、甘草6 g）口服，每日2 次，每次1 袋。滅菌用水（裝于氯霉素空瓶）滴眼每日3 次，每次1 滴。

對照組：服用安慰劑免煎顆粒，與治療組免煎顆粒外觀、氣味、色澤均一致，口服，每日2 次，每次1 袋。聚乙二醇滴眼液（美國ALCON 裝于氯霉素空瓶）滴眼每日3 次，每次1 滴。

連續(xù)治療28 d 為1 個療程。兩組患者均治療1 個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 眼部癥狀積分 以常見癥狀眼干澀、視物疲勞、白睛紅赤為主要記分項目。（1）眼干澀：0 分，無；2 分，偶有干澀；4 分，常有干澀不爽；6 分，干澀難忍。（2）視物疲勞：0 分，無；2 分，視物易疲勞；4 分，視物持續(xù)時間明顯縮短；6 分，眼瞼時欲垂閉，不能視物。（3）白睛紅赤：0 分，無；1 分，白睛微紅；2 分，白睛紅赤；3 分，白睛赤腫。

1.5.2 全身癥狀 改良Kupperman 評分得分表[5]，癥狀程度（0～3 分四個級別）：0 分，無癥狀；1 分，偶有癥狀；2 分，癥狀持續(xù)；3 分，癥狀影響生活。評分方法是用基本分乘以程度評分，各項癥狀評分相加之和為總分。計算Kupperman 評分指數（KI 值），計算KI 改善值。KI 改善值=治療后KI 值-治療前KI 值，進行組間KI 改善值比較。

1.5.3 干眼相關指標（1）BUT：采用熒光素鈉檢測試紙對患者的角膜進行染色，在裂隙燈下觀察淚膜的破裂時間，囑患者閉眼，然后從睜眼開始計時到出現(xiàn)第1 個角膜表面破裂斑的時間，測3 次取平均值，正常值＞10 s。（2）SIT：不使用表麻藥滴眼，將淚液分泌試紙置入顳下結膜囊，避免與角膜接觸，5 min 后記錄試紙濕潤長度，正常值為＞10 mm。（3）FL 評分：使用熒光素試紙條，鈷藍濾光片下觀察。根據評分標準計算分值。記錄方法[3]：角膜分為鼻上、顳上、鼻下、顳下4 個象限，每一象限分別評分，累加4 個象限分數即為總分，總分最高為12 分。無點狀染色為0 分；1～30 個點狀染色為1 分；＞30 個點狀染色但染色未融合為2 分；出現(xiàn)角膜點狀染色融合、絲狀物及潰瘍等為3 分。

1.5.4 性激素水平 空腹12 h 取前臂靜脈血，取血時間上午8：00～10:00，分離血清檢測外周血中雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、睪酮（testosterone，T）。

1.6 安全性評價

記錄不良反應的時間、持續(xù)時間、癥狀、程度、轉歸及處理措施；于治療前和治療結束進行血常規(guī)、腎功能檢查。并進行安全性評價。

1.7 療效判定標準

參照國家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的《中醫(yī)病證診斷療效標準·神水將枯》[6]制定，（1）顯效：治療后癥狀消失、SIT＞10 mm/5 min、BUT＞10 s、FL（-）。（2）好轉：治療后癥狀減輕或部分癥狀消失，SIT 測定淚液分泌量較前增加≥30%，BUT 較前延長≥30%，F(xiàn)L 評定為1～2 分；（3）無效：治療后癥狀無改善、SIT 測定淚液分泌量未增加、BUT 無變化，F(xiàn)L 評分無變化。有效率=（顯效數+有效數）/總例數×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組內比較采用配對t 檢驗，組間比較采用成組t 檢驗。計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 總有效率比較

治療組為86.67%；對照組為60.00%，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.963，P=0.030）（表1）。

表1 2 組患者治療有效率比較[例（%），n=30]

2.2 癥狀積分比較

治療前，2 組比較，差異無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療后組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.286，P=0.026）；治療前后比較，2 組差異均有統(tǒng)計學意義（t治療組=5.475，t對照組=7.906，均P=0.000）（表2）。

表2 2 組患者眼部體征指標比較（，n=30）

表2 2 組患者眼部體征指標比較（，n=30）

注：* 與本組治療前比較，P＜0.05；# 與對照組治療后比較，P＜0.05；SIT 淚液分泌試驗；BUT 淚膜破裂時間；FL 角膜熒光素染色

2.3 全身癥狀指標比較

治療前，2 組比較，差異無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療后組間KI 改善值比較，治療組（8.33±7.68）高于對照組（4.46±6.31），差異有統(tǒng)計學意義（t=2.129，P=0.038）。

2.4 干眼相關指標比較

治療前，2 組患者BUT、SIT、FL 評分比較，差異無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。

BUT：治療后組間比較，有統(tǒng)計學意義（t=-3.017，P=0.003）。治療前后比較，治療組和對照組均較前增加，差異均有統(tǒng)計學意義（t治療組=-9.323，t對照組=-4.752，均P=0.000）（表2）。

SIT：治療后組間比較，有統(tǒng)計學意義（t=-2.680，P=0.008）。治療前后比較，治療組和對照組均較前增加，差異均有統(tǒng)計學意義（t治療組=-10.554，t對照組=-5.185，均P=0.000）（表2）。

FL：治療后組間比較，治療組優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學意義（t=4.933，P=0.000）。治療前后比較，治療前后比較，2 組積分均較前明顯減少，差異均有統(tǒng)計學意義（t治療組=18.416，t對照組=13.218，均P=0.000）（表2）。

2.5 性激素水平比較

治療前，2 組比較，性激素指標（E2、FSH、LH、T）差異均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療后組間比較，E2 差異有統(tǒng)計學意義（t=2.298，P=0.044），而FSH、LH、T 比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療前后組內比較，除治療組E2 有統(tǒng)計學意義（t=2.577，P＝0.028）外，其他組各指標差異均無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 2 組患者性激素水平比較（，n=30）

表3 2 組患者性激素水平比較（，n=30）

注：* 與本組治療前比較，P＜0.05；# 與對照組治療后比較，P＜0.05；FSH 卵泡刺激素；LH 促黃體生成素；E2 雌二醇；T 睪酮

3 討論

圍絕經期干眼的因素眾多，炎癥反應、結膜上皮細胞的凋亡、眼表的改變、性激素水平的下降是主要因素，西醫(yī)對圍絕經期干眼的治療主要應用局部對癥治療及激素替代療法，局部對癥治療如人工淚液、激素及免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥或濕房鏡、淚道栓塞等治療，這種治療不能針對病因治療，激素替代療法為一種病因治療，劉香瓊等［7］應用加尼爾雌醇口服聯(lián)合潤舒滴眼液治療圍絕經期干眼效果較好。張素紅等［8］報道戊酸雌二醇加用安宮黃體酮口服聯(lián)合聚乙二醇滴眼液治療本病3 周后有效率93.6%，佟錦等［9］使用雌孕激素復方制劑戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療總有效率為84.4%。但這種療法長期使用會有增加靜脈血栓栓塞性疾病、子宮內膜癌、乳腺癌的風險［10］，其利弊及效果均存在爭議。

干眼屬中醫(yī)“白澀癥”范疇。圍絕經期綜合征的臨床癥狀表現(xiàn)可歸為“臟燥”范疇。中醫(yī)學認為，圍絕經期出現(xiàn)的一系列臨床表現(xiàn)多由腎氣不足，天癸衰少，以致陰陽平衡失調，引起心、肝、脾、腎等臟腑功能紊亂所致。

目前文獻報道圍絕經期干眼的中醫(yī)治法主要有滋補肝腎法、疏肝解郁法、溫陽補陰法。徐艷等［11］用左歸飲加減聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療本病。趙素琴［12］應用六味地黃丸加巴戟天、女貞子、密蒙花、菊花、枸杞子治療圍絕經期干眼，并能降低血清LH、FSH，升高E2 水平。楊雪艷等[13]應用杞菊地黃口服液聯(lián)合超聲霧化治療本病，并認為圍絕經期干眼與性激素水平相關，杞菊地黃口服液能夠補益肝腎、生津潤目，有助于平衡體內性激素水平。于靜等[14]采用葆青湯治療63 例圍絕經期干眼患者，該方由二仙湯合小柴胡湯合甘麥大棗湯組成，總有效率92.1%，陳衛(wèi)芳等[15]采用杞菊地黃丸口服輔助玻璃酸鈉治療本病，總有效率92%。張欽等[16]應用潤明顆粒，宋艷等[17]應用補精益髓方結合針刺治療圍絕經期干眼，療效均優(yōu)于人工淚液對照組。

首都國醫(yī)名師高健生認為，圍絕經期干眼的病機為腎氣日衰，天癸將竭，沖任虧虛，腎的陰陽易于失調。腎陰虛不足以涵養(yǎng)肝木，使肝腎陰虛，內生虛熱上擾，眼目津液虧損；腎陽虛則不能溫煦脾陽，氣化無權，津液不能上承輸布于目。此外，圍絕經期女性多伴有情志不舒，肝郁日久化火，氣火上逆，灼傷津液而至目澀。辨證為陽虛陰虧、沖任失調、肝旺脾弱。治法為溫腎滋陰、調理沖任、清肝和脾，以此治法擬溫腎逍遙湯治療圍絕經期干眼。方中淫羊藿補腎壯陽、祛風除濕、強筋健骨；巴戟天補腎助陽、祛風除濕，二者溫腎陽，補腎精、調理沖任為君藥。當歸補血又能行血；白芍養(yǎng)血柔肝，斂陰收汗；知母滋腎陰、退骨蒸，瀉妄動之相火，抑制壯陽藥辛溫之性平調陰陽，又兼有補腎陰之功效，三藥養(yǎng)血滋陰，降火潤目為臣藥。柴胡、山梔疏肝解郁、清泄肝火；白術健脾益氣，燥濕利水，止汗；茯苓滲濕利水，健脾和胃，寧心安神，四藥共為佐藥以清肝和脾。甘草緩急又調和諸藥為使藥。本研究結果表明，溫腎逍遙湯在延長圍絕經期干眼女性的淚膜破裂時間、增加Schirmer I數值，減少角膜熒光素染色分值、改善眼部不適癥狀及圍絕經期全身癥狀方面均優(yōu)于對照組。

本研究觀察了圍絕經期干眼患者的性激素水平，圍絕經期女性卵巢的功能逐漸衰退，卵巢分泌雌激素功能逐漸減退，包括雌酮（estrone，E1）、E2 及雌三醇（estradiol，E3），F(xiàn)SH 和LH 在垂體中合成，促進卵泡發(fā)育、成熟，并調節(jié)性腺激素分泌。E2 濃度降低，致使下丘腦一垂體一卵巢軸的功能代償性增強，F(xiàn)SH 和LH 分泌加速，以FSH 更明顯，同時睪酮和雄烯二酮大量轉化為雌二醇和雌酮，導致內源性雄激素減少。有研究表明[18]更年期性激素水平，如雌激素、雄激素、孕激素等均有明顯的下降趨勢，與干眼癥的發(fā)病年齡呈正相關。同時研究發(fā)現(xiàn)在淚腺、瞼板腺及眼表組織中能夠找到性激素受體[19]，雌激素下降會導致瞼板腺分泌脂質減少[20]、淚液分泌減少[21]、同時可能引起眼表的炎癥反應[22]，另一方面，雄激素減少還會導致結膜杯狀細胞的凋亡[23]，淚腺上皮細胞萎縮，淚液分泌減少，黏蛋白減少，同時還會導致瞼板腺功能障礙[24]。本研究結果并沒有發(fā)現(xiàn)圍絕經期患者雄激素減少，且患者服用溫腎逍遙湯后雄激素水平變化沒有統(tǒng)計學意義，但雌激素水平升高，而對照組雌激素水平變化無統(tǒng)計學意義，說明該方能改善雌激素水平，可能有利于緩解干眼及圍絕經期全身癥狀。但目前性激素和干眼的關系還存在爭議，有研究表明[25]雌激素可能會導致淚腺的退行性變，使淚液分泌量減少。Suzuki 等[26]發(fā)現(xiàn)雌二醇可刺激多種炎癥前因子和基質金屬蛋白酶基因的表達，在眼表炎性反應中起重要作用。Ahmed AlAwlaqi 等[27]臨床研究表明雌激素或雌激素與孕激素高壓試驗（high-pressure test，HPT）治療并沒有減少絕經后婦女的干眼癥狀，相反，長時間的HPT 治療會增加干眼的風險?？梢?，性激素與干眼的相關性還需要在今后的大樣本研究工作中進一步證實。