吳紅英， 化 林， 周 鐸， 趙順偉， 陳 輝， 劉婷婷

（1.河南省鍋爐壓力容器安全檢測研究院，鄭州 450016； 2.河南省科學院化學研究所有限公司，鄭州 450002）

近年來手性有機膦配體在學術研究和工業(yè)上均得到了廣泛應用，不同種類的手性膦配體被成功地開發(fā)出來［1-6］，而且配體的成功發(fā)展也促進了不對稱催化反應的進步. 不對稱催化反應的金屬類型不僅僅限于Rh、Ru 或者Ir，其他金屬如Pd、Pt、Ti、Zr有時也可以作為有效的金屬前體［7-11］. 基于不對稱催化反應的高原子經(jīng)濟性、高反應活性、反應條件溫和以及對環(huán)境綠色友好等優(yōu)點，如今不對稱催化反應被越來越多地應用于手性藥物的合成中. 在1951年，科學家首次合成了具有三明治結構的二茂鐵化合物，這一發(fā)現(xiàn)對金屬有機化學及金屬配位化學的發(fā)展有著深遠的影響. 隨后，具有不同官能團結構的二茂鐵的化合物被應用于不對稱合成、催化、材料化學、醫(yī)藥以及分子識別等領域當中，尤其是在催化領域中引起了大量科研工作者的關注.由于二茂鐵具備化學穩(wěn)定性和剛性結構，在同一個茂環(huán)上引入兩個不同的基團能夠構成平面手性的獨特空間結構，且容易轉(zhuǎn)變?yōu)槎F衍生物. 形成的二茂鐵膦配體同時具有二茂鐵的優(yōu)點和膦的極好的配位能力，因此，具有平面手性的二茂鐵骨架結構已被廣泛應用［12-22］. 例如，二茂鐵膦配體Josiphos，已經(jīng)應用在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中，Ir-Xyliphos可以通過不對稱氫化合成農(nóng)藥（S）-異丙甲草胺的重要中間體，這種農(nóng)藥每年的產(chǎn)量達到至少10 000 t. 因此，高效合成手性膦配體成為近年來研究的一個熱點，而（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵由于其優(yōu)異的催化性能，探索其高效合成并將具有十分重要的經(jīng)濟意義和社會意義.

目前，關于2-二茂鐵基惡唑啉配體的合成方法是通過將氮丙啶與二茂鐵氯化物縮合，然后進行酸催化的重排生成5-元環(huán)而獲得的. 為易于合成，我們想直接利用商業(yè)可得的β-氨基醇作為反應試劑. 因此本文以二茂鐵甲酸為原料，二茂鐵甲酸在二氯甲烷中原位酰氯化后，與（S）-（+）-纈氨醇縮合反應生成β-羥基酰胺，β-羥基酰胺在三苯基膦、四氯化碳及三乙胺的作用下進一步脫水后生成（S）-2-二茂鐵基-4-（1-甲基乙基）惡唑啉，經(jīng)正丁基鋰鋰化后與二苯基氯化膦反應生成（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵. 其結構經(jīng)過核磁進行了分析表征. 合成路線如圖1所示.

圖1 （S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵的合成路線Fig.1 Synthesis of（S）-1-（diphenylphosphino）-2-［（S）-4-isopropyloxazolin-2-yl］ferrocene

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 400 兆超導核磁共振譜儀，瑞士布魯克公司；Agilent 7890 氣相色譜儀，美國安捷倫公司；Yanagimoto MFG CO熔點測定儀，日本Yanagimoto公司. 實驗所用試劑均為市售分析純試劑.

1.2 化合物2的合成

取一1 L 反應瓶，抽真空換N2多次；室溫下加入化合物1（51.65 g，225 mmol）和500 mL 二氯甲烷；攪拌下，緩慢滴加草酰氯（39.5 mL，450 mmol），溶液變成深紅色并生成大量氣體；反應20 min后，將溶劑旋干；在N2保護下，將旋干的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到1 L反應瓶中，加入800 mL二氯甲烷，然后加入纈氨醇（27.2 g，268.5 mmol）和三乙胺（62.5 mL，450 mmol）；反應過夜. 處理：水洗（450 mL×3），MgSO4干燥，過硅膠柱，展開劑為（DCM和MeOH 體積比為97∶3），得深紅色固體64.9 g，產(chǎn)率84%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.80（brd，1H），4.62（brs，1H），4.60（brs，1H），4.30（brs，2H），4.16（s，5H），3.65～3.83（m，3H），2.71（brt，1H），1.93（octet，1H，J=6.8），0.98（d，J=6.8，3H），0.97（3 H，d，J=6.8）.13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：171.4，76.0，70.5，70.46，69.8，68.4，67.9，63.9，57.0，29.0，19.7，19.0.

1.3 化合物3的合成

取一個1 L反應瓶，抽真空換N2多次；室溫下加入化合物2（40.85 g，130 mmol），三苯基膦（125 g，475 mmol），加入600 mL乙腈，然后加入三乙胺（80 mL，575 mmol），四氯化碳（110 mL，1.14 mol），室溫反應過夜. 處理：加入500 mL 水淬滅反應，用石油醚萃?。?00 mL×5），MgSO4干燥，過硅膠柱，展開劑為（EA 和PE 體積比為2∶3），重結晶得紅色固體30.8 g，產(chǎn)率80%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：4.74（dd，J=13.8，1.4 Hz，2H），4.34～4.25（m，3H），4.19（s，5H），4.07（t，J=7.8 Hz，1H），4.02～3.95（m，1H），1.93～1.80（m，1H），1.01（d，J=6.9 Hz，3H），0.94（d，J=6.9 Hz，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：165.6，72.3，70.6，70.2，70.1，69.5，69.3，69.0，68.9，32.3，18.9，17.8.

1.4 化合物4的合成

取一個500 mL 反應瓶，抽真空換N2多次；室溫下加入化合物3（15.8 g，53 mmol），加入無水無氧乙醚250 mL，加入TMEDA（10 mL，70 mmol），-78 ℃下滴加正丁基鋰（43.75 mL，70 mmol），-78 ℃下保溫4 h，然后將反應瓶轉(zhuǎn)入冰浴繼續(xù)攪拌5 min，然后加入二苯基氯化膦（12 mL，70 mmol），然后恢復至室溫. 2 h后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅. 處理：用二氯甲烷萃?。?50 mL×3），MgSO4干燥，過硅膠柱，展開劑為（EA和PE體積比為1∶10），重結晶得紅色固體15.4 g，產(chǎn)率60%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.46～7.51（m，2H），7.36～7.37（m，3H），7.18～7.24（m，5H），4.99（brs，1H），4.37（brs，1H），4.22～4.30（m，1H），4.20（s，5H），3.83～3.90（m，1H），3.67（t，1H），3.61（brs，1H），1.61～1.69（m，1H），0.82（d，3H），0.68（d，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）139.5，138.2，134.9，132.4，128.9，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，78.6，75.3，73.9，73.8，72.1，72.0，70.7，69.6，32.1，18.6，17.5.31P NMR（162 MHz，CDCl3），δ：-16.92.

2 結果與討論

關于（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵的合成，首先需要先制備β-羥基酰胺，二茂鐵甲酸與草酰氯原位反應生成二茂鐵酰氯后，再與手性醇類化合物反應，制備β-羥基酰胺. 通過條件篩選發(fā)現(xiàn)，反應過程中二茂鐵甲酸與草酰氯的反應摩爾比極大地影響了β-羥基酰胺的收率，結果如表1所示，可以看出草酰氯用量的增加有利于化合物β-羥基酰胺的收率的提高，當草酰氯用量為二茂鐵甲酸用量的1.5倍時，化合物1的收率為48%. 隨著草酰氯用量的增加，β-羥基酰胺的生成收率逐步升高，當反應摩爾比增加到1∶2時，反應收率達到84%，但繼續(xù)增加草酰氯的用量，反應收率增加不明顯. 因此，選擇用量為n（二茂鐵甲酸）∶n（草酰氯）=1∶2.

表1 反應物用量對化合物2收率的影響Tab.1 Effect of substance amount on the yield of compound 2

在合成（S）-2-二茂鐵基-4-（1-甲基乙基）惡唑啉3時，反應溶劑對化合物3的收率影響較大，結果如表2所示，利用大極性非質(zhì)子溶劑如DMF（N，N-二甲基甲酰胺）或DMA（N，N-二甲基乙酰胺）反應時，化合物3的收率僅為46%～60%，反應效果相對較一般. 當溶劑換為極性溶劑乙腈時，收率高達80%. 當溶劑為非極性溶劑甲苯時，收率降為30%，所以選擇乙腈作為反應溶劑.

表2 反應溶劑對化合物3收率的影響Tab.2 Effect of solvent on the yield of compound 3

在合成（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵4時，加入二苯基氯化膦后，反應時間對產(chǎn)物4 的收率影響較大，結果見圖2. 隨反應時間的延長，化合物4 的收率逐漸增加，當反應時間為120 min時，收率為60%. 當延長反應時間至150 min時，化合物4收率幾乎沒有變化. 所以，最終選擇最優(yōu)反應時間為120 min.

圖2 反應時間對化合物4收率的影響Fig.2 Effect of reaction time on the yield of compound 4

3 結論

本文先以二茂鐵甲酸為原料，二茂鐵甲酸在二氯甲烷中原位酰氯化后，與（S）-（+）-纈氨醇縮合反應生成β-羥基酰胺，β-羥基酰胺在三苯基膦、四氯化碳及三乙胺的作用下進一步脫水后生成（S）-2-二茂鐵基-4-（1-甲基乙基）惡唑啉，經(jīng)正丁基鋰鋰化后與二苯基氯化膦反應生成（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵. 該路線制得的產(chǎn)品收率高，操作方便，后處理簡單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，這對于此類配體的進一步應用具有很好的促進作用.