任艷霞，安智晶，張得梅，郭雪婭

1.蘭州大學第二醫(yī)院心內科，蘭州730000；2.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州730000

心房顫動（房顫）是臨床常見的心律失常之一，有極高的致死率和致殘率。腦卒中（卒中）是房顫致死和致殘的一個重要原因。研究［1］表明，非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中的風險比正常人群高5倍。此外，房顫患者每年卒中的發(fā)生率為3%～4%?？鼓委燁A防卒中發(fā)生是管理房顫患者的重要手段。華法林是口服抗凝治療的代表性藥物。然而近年來，由于治療時間窗窄、藥物食品間不良反應、抗凝治療的國際標準化比值（international normalized ratio，INR）監(jiān)測困難、出血風險增加等原因，華法林的使用受到諸多限制。多項隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）［2-5］表明，新型口服抗凝劑（novel oral anticoagulants，NOAC）應用于房顫患者的有效性及安全性不劣于，甚至優(yōu)于華法林。然而，NOAC價格相對昂貴，可能存在消化道出血風險高的缺點。研究［6］發(fā)現，房顫造成卒中的血栓90%來源于左心耳。為預防血栓栓塞事件的發(fā)生，卒中、出血高風險人群以及不適宜長期規(guī)范抗凝治療的患者，左心耳封堵術（left atrial appendage closure，LAAC）或許是另一種選擇［7］。另外，針對認知功能障礙和跌倒風險高的老年患者等特殊人群，使用抗凝劑可能增加出血的風險，是否應優(yōu)先推薦LAAC治療，有待于進一步研究證實。

既往RCT研究［8-9］主要比較華法林與LAAC應用于房顫患者的優(yōu)劣，目前針對NOAC和LAAC的首個RCT研究（PRAGUE-17）［10］也發(fā)布最新研究成果，上述研究相繼證實了LAAC的臨床應用價值。但對于LAAC的并發(fā)癥及長期的預后情況，相關循證醫(yī)學證據仍然有限。本文對相關研究結果進行meta分析，旨在比較LAAC與口服抗凝劑的有效性及安全性，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方數據庫以及中國知網（CNKI）。檢索文獻起始時間不限，截止時間為2020年7月。英文檢索方式為（"atrial fibrillation"or"AF"or"nonvalvular AF"）and（"left atrial appendage closure"or"LAAC"）and（"new oral anticoagulants"or"NOAC"or"novel oral anticoagulants"or"non-vitamin K antagonist oral anticoagulants"or"warfarin"）。中文檢索詞包括“心房顫動”“左心耳封堵術”“新型口服抗凝劑”“華法林”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為心電圖提示房顫的患者。②研究設計的試驗組為進行LAAC的患者，對照組為口服華法林或NOAC的患者。③結局指標中有效性指標包括卒中（缺血性卒中和出血性卒中）和血栓栓塞事件等復合栓塞事件、全因死亡事件、心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）；安全性指標包括出血事件。納入研究需要包括至少一項完整的結局指標數據。

排除標準：①文獻類型為綜述、病例報告、會議報告、指南、meta分析與系統(tǒng)評價。②納入研究只有LAAC或藥物治療的單方面數據。③無上述結局指標、原始數據不充分或未找到原文的文獻。

1.3 文獻篩選、質量評價與數據提取

首先由2名研究人員按照納入和排除標準對文獻進行篩選、質量評價及數據提取，出現分歧時由第3人再次閱讀進行判斷。不能獲得全文時通過郵件與原作者聯系獲取。同一研究人群被多次報道或重復發(fā)表的文獻，僅納入數據最完整的一篇。

RCT采用Jadad評分［11］進行文獻質量評價，滿分為5分；非RCT采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［12］進行文獻質量評價，滿分為9分。

數據提取的內容包括：①文獻第一作者姓名、發(fā)表時間、研究類型。②研究分組情況、樣本量、結局指標（包括有效性指標和安全性指標）、隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用RevMan 5.3軟件對數據進行統(tǒng)計學分析。本研究數據主要為二分類數據，采用比值比（odds ratio，OR）進行效應評價，并計算95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）。對合并研究進行異質性檢驗，當I2≤50%、P≥0.1時，提示納入研究間存在統(tǒng)計學同質性，meta分析使用固定效應模型；反之，當I2＞50%、P＜0.1時，提示納入研究間存在統(tǒng)計學異質性，排除明確臨床、方法學異質性后，采用隨機效應模型分析數據。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

根據既定檢索策略，按照圖1進行文獻篩選。經初檢獲得英文文獻459篇，中文文獻95篇，去掉重復文獻后剩余366篇，后按照納入及排除標準篩選，最終納入9篇文 獻［8-10，13-18］，其 中RCT研 究［8-10］3篇，非RCT研究［13-18］6篇；共2 429例研究對象，其中試驗組1 345例，對照組1 084例（NOAC 442例，華法林642例）。納入研究的基本特征見表1。

表1納入研究的基本特征Tab 1 Features of included studies

2.2 有效性指標的meta分析結果

2.2.1 復合栓塞事件 共納入9項研究［8-10，13-18］，包括10組數據，總計2 429例研究對象。異質性檢驗結果顯示，I2=0%、P=0.43，認為納入各研究間存在統(tǒng)計學同質性，采用固定效應模型。meta分析結果（圖2）顯示，房顫患者應用LAAC相較于口服抗凝藥物治療，復合栓塞事件差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.90，95%CI 0.62～1.31，P=0.59）。按照抗凝藥物類型不同，將其分為NOAC及華法林進行亞組分析，差異均無統(tǒng)計學意義（OR=0.99，95%CI 0.55～1.77，P=0.97；OR=0.84，95%CI 0.52～1.38，P=0.49）。

圖2復合栓塞事件的meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of the thromboemlic events

2.2.2全因死亡事件納入的5項研究［8-9，13，17-18］對全因死亡事件進行了報道，共包括1 654例研究對象。異質性檢驗結果顯示，I2=78%、P=0.01，認為納入各研究間的異質性顯著，故采用隨機效應模型。meta分析結果（圖3）顯示，房顫患者應用LAAC相較于口服抗凝藥物治療，全因死亡事件發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.11，95%CI 0.48～2.59，P=0.81）。

圖3全因死亡事件的meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of the all-cause death

2.2.3 SCD 4項研究［8-10，13］對SCD進行了分析，共包括1 898例研究對象。異質性檢驗結果顯示，I2=72%、P=0.01，認為納入各研究間的異質性顯著，故采用隨機效應模型。meta分析結果（圖4）顯示，房顫患者應用LAAC與應用抗凝藥物治療，發(fā)生SCD的差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.90，95%CI 0.38～2.11，P=0.81）。

2.3 安全性指標的meta分析結果

圖4心源性死亡的meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of SCD

納入的8項研究［8，10，13-18］對出血事件進行了觀察，共9組數據，總計2 022例研究對象。異質性檢驗結果顯示：I2=0%、P=0.53，認為納入各研究間存在統(tǒng)計學同質性，故采用固定效應模型。meta分析結果（圖5）顯示：LAAC組相較于口服抗凝藥物治療，出血事件發(fā)生更少，差 異 有 統(tǒng) 計 學 意 義（OR=0.48，95%CI 0.35～0.65，P=0.000）。按照抗凝藥物類型不同進行亞組分析，比較了NOAC及華法林分別與LAAC的出血事件，差異均有統(tǒng) 計 學 意 義（OR=0.58，95%CI 0.39～0.87，P=0.008；OR=0.38，95%CI 0.24～0.60，P=0.000）。

圖5出血事件的meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of the hemorrhagic events

3 討論

房顫是臨床常見的心律失常，由于其表現為無序的顫動波，導致心房血流動力學異常，因此患者血栓形成風險高，血栓脫落導致栓塞事件風險是正常人群的6～8倍［19-20］。LAAC是目前推薦用于預防卒中的方法之一，但其有效性及安全性尚不完全明確。本研究對非瓣膜性房顫患者應用LAAC和口服抗凝藥物的有效性及安全性進行meta分析，結果顯示：LAAC相比于口服抗凝藥物，栓塞風險及死亡風險的差異無統(tǒng)計學意義，但出血風險更低，安全性更好。

近年來，多項meta分析［21-23］結果證實了LAAC的治療效果。但遺憾是這些meta分析多為單組率的研究，無對照組數據，可能與真實結果有一定偏差。本研究通過檢索包含LAAC與口服抗凝藥物的相關臨床研究，直接比較其有效性及安全性。此外，對部分預后指標進行了亞組分析，更有針對性，將最新PRAGUE-17初步研究成果［10］也納入進來，為研究帶來更充足的證據支持。

本研究也有許多不足之處：①NOAC與LAAC直接比較的現有證據仍然有限，病例數較少，使得研究結果的效力不足。②本文同時納入中文研究與國外研究，研究人群栓塞/出血風險的差異、圍術期的抗凝抗栓治療策略的不同等可能給研究帶來異質性。但是考慮到納入文獻數量有效，樣本量較小，未進一步亞組（如不同地區(qū)的研究、卒中高危人群與卒中低危人群）分析。③由于納入文獻的原始數據問題，本研究未能將每項預后指標進行對比研究，未能比較各類封堵器的差異，希望未來有更多的研究可以對這些問題進行完善。

綜上所述，LAAC預防栓塞事件發(fā)生的風險不劣于NOAC或華法林，但能有效降低非瓣膜性房顫患者的出血風險。因此，對于高出血風險、不能耐受長期抗凝治療的特殊房顫患者，LAAC是一種更適合的治療手段。

參·考·文·獻

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