胡 璟 滑 蕾 霍良紅 李立晶 任 藝 張建敏

充分麻醉時(shí)間比(bispectral index,BIS)(40～60)%是指麻醉維持期維持BIS值在40～60的時(shí)間占總麻醉維持時(shí)間的比值，用以評(píng)估麻醉的平穩(wěn)性和安全性，理想狀態(tài)為100%。既往很多文獻(xiàn)已證實(shí)閉環(huán)靶控較人工開環(huán)輸注更為安全有效[1-5]。隨著患者低齡化程度加劇，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注技術(shù)(closed-loop target-controlled infusion technology，CL-TCI)使麻醉的穩(wěn)定性和精準(zhǔn)性降低。本研究將針對(duì)兒童閉環(huán)靶控丙泊酚輸注充分麻醉時(shí)間比的影響因素進(jìn)行分析。

材料與方法

一、臨床資料

選擇于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院手術(shù)患者中使用丙泊酚CL-TCI者152例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①擇期行非顱腦手術(shù)； ②12～216月齡； ③ASAⅠ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①早產(chǎn)兒； ②精神發(fā)育遲緩者； ③合并神經(jīng)肌肉疾病者； ④服用安定類藥物者； ⑤麻醉藥過敏者； ⑥行顱腦手術(shù)患者。最終入組的136例患者中，男性69例，女性67例，麻醉時(shí)間為(128.1±33.1)min，體溫平均(36.2±1.8)℃，出血量(8.6±4.8)mL，BMI指數(shù)為(17.3±3.9)，BIS(40～60)%為(84.3±7.5)%。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。研究流程詳見圖1。

圖1 研究流程圖

二、研究方法

(一)麻醉過程

患者無術(shù)前用藥，入室后監(jiān)測心電圖(electrocardiogram,ECG)、無創(chuàng)血壓(blood pressure,BP)、心率(heart rate,HR)、BIS和體溫。靜脈注射利多卡因1 mg/kg預(yù)防丙泊酚注射痛，使用全憑靜脈三通靜脈監(jiān)控自動(dòng)注射系統(tǒng)(廣西威力方舟科技有限公司)，以TCI paedfusor模型靶控輸注丙泊酚，初始血漿靶濃度設(shè)置為4 μg/mL。待患者意識(shí)消失后靜脈注射芬太尼2 μg/kg、羅庫溴銨1 mg/kg，肌松完全后行氣管插管術(shù)，連接呼吸機(jī)行機(jī)械通氣。當(dāng)BIS值<60，并持續(xù)30秒為誘導(dǎo)期結(jié)束，進(jìn)入維持期，采取全憑靜脈麻醉，設(shè)定BIS目標(biāo)值為50，波動(dòng)范圍為45～55。靜脈恒速模式輸注瑞芬太尼，初始速率設(shè)置為0.3 μg·kg-1·min-1，設(shè)目標(biāo)SBP=[(年齡×2+80)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)][6]，人工調(diào)整瑞芬太尼速率，每30 min追加1次肌松劑；劑量為0.5 mg/kg。手術(shù)完畢時(shí)停藥，清醒后拔除氣管插管。

術(shù)中出現(xiàn)以下情況時(shí)，終止臨床觀察： ①爆發(fā)抑制比(suppression ratio，SR)>50%，即采樣時(shí)間內(nèi)腦電振幅為0，其抑制狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間超過總時(shí)長一半； ②術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如氣道痙攣、過敏、術(shù)前循環(huán)系統(tǒng)正常者術(shù)中出現(xiàn)低血壓(較基礎(chǔ)值下降30%)、術(shù)前呼吸功能正常者術(shù)中出現(xiàn)低氧血癥(SpO2<90%)等； ③監(jiān)護(hù)人主動(dòng)要求退出臨床觀察者。

(二)觀察指標(biāo)

記錄維持期BIS(40～60)%以及患者性別、月齡、平均體溫(每5分鐘測量1次體溫)、BMI、ASA分級(jí)、麻醉時(shí)間、出血量。術(shù)后隨訪患者是否能回憶術(shù)中發(fā)生的事情(即有無術(shù)中知曉)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、回歸分析

以月齡、性別、ASA分級(jí)、平均體溫、麻醉時(shí)間、出血量、BMI為自變量，以BIS(40～60)%為因變量，求得回歸方程為Y=71.72+0.15×月齡-6.82×ASA，R2=0.53，即月齡和術(shù)前ASA分級(jí)可以解釋BIS(40～60)%總變異程度的53%，且ASA分級(jí)對(duì)BIS(40～60)%的影響更大。

二、ASA分級(jí)、月齡與BIS(40～60)%擬合曲線

將影響因素ASA分級(jí)、月齡依次做與BIS(40～60)%的擬合曲線。ASA分級(jí)擬合曲線(圖2)呈折線變化，Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)對(duì)應(yīng)的BIS(40～60)%相仿，此區(qū)間擬合曲線基本呈水平走勢。一旦超過Ⅱ級(jí)，在Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)明顯直線下降。即ASAⅡ級(jí)為一個(gè)BIS(40～60)%變化的拆分點(diǎn)，小于等于Ⅱ級(jí)時(shí)，患者BIS(40～60)%可以維持在一個(gè)比較穩(wěn)定的高值，而大于Ⅱ級(jí)，即在Ⅲ～Ⅳ級(jí)區(qū)間則會(huì)出現(xiàn)BIS(40～60)%的顯著降低，難以長時(shí)間保持理想鎮(zhèn)靜深度。

月齡的擬合曲線(圖2)呈拋物線式變化，隨著月齡的增加，BIS(40～60)%逐漸提高。50～200月齡區(qū)間的較大月齡患者，拋物線提高幅度相對(duì)平緩。而在0～50月齡區(qū)間曲線則呈爬坡式陡然上升，提示50月齡以下患者年齡每增加1個(gè)月，會(huì)引起B(yǎng)IS(40～60)%的顯著變化。與圖3曲線呈折線變化、可以明確觀察分界點(diǎn)不同，月齡擬合曲線圖只能觀察到引起B(yǎng)IS(40～60)%波動(dòng)劇烈的年齡范圍，而無法找到曲線拐點(diǎn)對(duì)應(yīng)的準(zhǔn)確橫坐標(biāo)。為了找到具體的月齡拆分點(diǎn)，需進(jìn)一步行月齡的決策樹計(jì)算。

圖2 月齡擬合趨勢圖

圖3 ASA分級(jí)擬合趨勢圖

三、基于月齡的決策樹分析

機(jī)器訓(xùn)練結(jié)果如圖3所示，65例整體BIS(40～60)%平均值為84.7%，標(biāo)準(zhǔn)差為13.2。根據(jù)BIS(40～60)%的特征將所有受試者拆分為17月齡以上(58例)和17月齡及以下(7例)兩個(gè)年齡段。在≤17月齡的患者中，BIS(40～60)%平均值僅有58.9%，標(biāo)準(zhǔn)差為16.3，即在麻醉維持階段只有58.9%的時(shí)間能使BIS維持在40～60的理想鎮(zhèn)靜區(qū)間。而當(dāng)患者大于17月齡時(shí)，BIS(40～60)%平均值明顯上升到了87.8%，數(shù)據(jù)的波動(dòng)性也減小，標(biāo)準(zhǔn)差為8.6。

驗(yàn)證后的結(jié)果類似(圖4)，提示機(jī)器學(xué)習(xí)正確，數(shù)據(jù)可信。71例患者的BIS(40～60)%均值為82.5%，方差為14.3。根據(jù)BIS(40～60)%的特征被拆分為17月齡以上(63例)和17月齡以下(8例)兩個(gè)年齡段。在17月齡及以下的患者中，BIS(40～60)%平均值為59.5%，標(biāo)準(zhǔn)差為12.9，而當(dāng)患者大于17月齡時(shí)，BIS(40～60)%平均值明顯上升到了85.4，標(biāo)準(zhǔn)差為11.6。

討 論

腦電雙頻指數(shù)BIS是一個(gè)客觀、定量的臨床鎮(zhèn)靜深度評(píng)估指標(biāo)，它將腦電圖波形轉(zhuǎn)化為從0到100的數(shù)值，數(shù)值越高，大腦皮質(zhì)抑制程度越輕，當(dāng)無腦電活動(dòng)狀態(tài)時(shí)數(shù)值為0。麻醉維持期以BIS值40～60為相對(duì)理想的鎮(zhèn)靜深度，BIS值超過60有鎮(zhèn)靜過淺、術(shù)中知曉的風(fēng)險(xiǎn)；BIS值低于40，則提示可能出現(xiàn)暴發(fā)性抑制。隨著兒童BIS數(shù)據(jù)庫逐漸完善以及對(duì)兒童的臨床觀察，目前認(rèn)為BIS能較好地反映6月齡以上患者鎮(zhèn)靜深度[7,8]。

本次臨床觀察中使用的全憑靜脈三通靜脈監(jiān)控自動(dòng)注射系統(tǒng)(廣西威力方舟科技有限公司)中設(shè)置了兒童使用的TCI paedfusor模型，并選擇BIS作為調(diào)節(jié)丙泊酚血漿靶濃度的效應(yīng)指標(biāo)。出于安全性和準(zhǔn)確性考慮，本次臨床觀察設(shè)置目標(biāo)BIS為50，允許BIS值波動(dòng)區(qū)間由40～60縮小為45～55，以維持期BIS(40～60)%評(píng)價(jià)閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的性能。既往研究中，雖然證實(shí)了丙泊酚閉環(huán)輸注系統(tǒng)可在成人多器官功能障礙綜合征患者、低血壓患者中安全應(yīng)用[9，10]；但其BIS(40～60)%較一般狀況良好的成人低[1,3,4]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，年齡可影響B(tài)IS(40～60)%的水平[5]。故推測術(shù)前ASA分級(jí)、月齡、出血量可能是潛在的危險(xiǎn)因素。

圖4 月齡決策樹

此外，體溫、BMI和丙泊酚麻醉時(shí)間也可能會(huì)影響B(tài)IS或丙泊酚的藥理學(xué)效應(yīng)[11-13]，故本次臨床觀察擬設(shè)置患者術(shù)前ASA分級(jí)、月齡、出血量、性別、體溫、BMI、麻醉時(shí)間為預(yù)期自變量，探討其對(duì)麻醉維持期鎮(zhèn)靜深度穩(wěn)定性的影響。

一、月齡對(duì)BIS(40～60)%的影響

本研究結(jié)果顯示，患者月齡越小，麻醉維持期BIS能夠維持在40～60的時(shí)間比例越小，可能原因如下： ①嬰幼兒快速生長發(fā)育期內(nèi)腦電信號(hào)的個(gè)體差異大，而較年長兒的月齡與BIS值相關(guān)性差,從而使監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性較低[14]。②患者年齡不同，其肝酶水平、蛋白質(zhì)結(jié)合程度和藥物分布體腔大小也不同，藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)和藥效學(xué)(pharmacodynamics,PD)個(gè)體差異較大。丙泊酚在幼兒中的血漿效應(yīng)室平衡速率常數(shù)高于年長兒，而效應(yīng)室濃度達(dá)到峰值的時(shí)間低于年長兒，對(duì)于年幼兒和年長兒使用相同的血漿靶濃度輸注模式，可能使靶器官的實(shí)際藥物濃度與計(jì)算得到的理論藥物濃度存在一定的偏差。③BIS在新生兒和嬰幼兒中達(dá)到入睡和喚醒的數(shù)值高于年長兒和成人，可能反映了不同年齡兒童需要設(shè)定不同的閾值[18]。本次臨床觀察統(tǒng)一設(shè)置45～55為理想BIS值的波動(dòng)范圍，可能導(dǎo)致臨床需求與設(shè)定的偏差。

雖然目前并沒有研究專門探討嬰幼兒使用閉環(huán)靶控和手控調(diào)節(jié)的優(yōu)劣性，但綜合既往文獻(xiàn)報(bào)道，閉環(huán)靶控給藥效果均優(yōu)于傳統(tǒng)人工給藥[1-5，9，10]，故我們推斷即使在嬰幼兒中使用閉環(huán)靶控系統(tǒng)，其給藥效果也至少不劣于手控調(diào)節(jié)。12～17月齡的患者雖然在麻醉維持階段只有58.9%的時(shí)間能使BIS維持在40～60的理想鎮(zhèn)靜區(qū)間，但并未出現(xiàn)爆發(fā)性抑制及其他麻醉相關(guān)并發(fā)癥，因此認(rèn)為CL-TCI系統(tǒng)仍在可接受范圍。是否可以通過改進(jìn)系統(tǒng)程序，如縮短BIS反饋給藥的反應(yīng)時(shí)間、增加低齡嬰幼兒的丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)模型以提高系統(tǒng)穩(wěn)定性和精準(zhǔn)性，可作為后期研究的方向。

二、ASA分級(jí)對(duì)BIS(40～60)%的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于月齡，ASA分級(jí)對(duì)BIS(40～60)%的影響更為顯著。在一般狀況良好的ASAⅠ～Ⅱ級(jí)患者中，BIS(40～60)%可維持較高水平。當(dāng)患者術(shù)前存在嚴(yán)重疾病時(shí)，BIS(40～60)%降低。提示CL-TCI系統(tǒng)在一般情況較差的患者中，維持理想鎮(zhèn)靜深度的精準(zhǔn)性和穩(wěn)定性下降。

本組患者中ASAⅢ～Ⅳ級(jí)者術(shù)前以循環(huán)功能受累、感染為主(車禍傷3例，墜樓傷1例，腎功能衰竭1例，氣道狹窄、重癥肺炎2例)，既往研究已證實(shí)炎癥可以通過提高N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的敏感性，增強(qiáng)丙泊酚對(duì)NMDA的抑制作用[19]。休克也會(huì)改變丙泊酚的藥理學(xué)參數(shù)，使靶器官濃度增加，麻醉效能增強(qiáng)[20,21]。

三、本研究的局限性

雖然肥胖、長時(shí)間丙泊酚輸注、體溫會(huì)影響B(tài)IS值，但本次臨床觀察中，患者性別、BMI、體溫、麻醉時(shí)間、出血量均未影響B(tài)IS(40～60)%?？赡苁怯捎谶@些因素導(dǎo)致的丙泊酚藥理學(xué)變化個(gè)體差異小，即使引起了BIS的波動(dòng)，也可被閉環(huán)系統(tǒng)敏銳捕捉并反饋調(diào)節(jié)丙泊酚用量。除此之外，不能排除樣本選取誤差引起結(jié)果的假陰性。

由于初期預(yù)計(jì)月齡是最主要的影響因素，所以樣本量主要圍繞月齡選取，覆蓋了12～216月齡各年齡段。而選擇體溫、麻醉時(shí)間、BMI為自變量分析時(shí)，則存在因樣本量選取不全面造成的選擇偏倚。如所有患者體溫?zé)o明顯異常，則無法觀察到低溫或發(fā)熱對(duì)BIS(40～60)%的影響。本研究中觀察麻醉時(shí)間較短(平均約2 h，最長5.2 h)，可能不足以引起丙泊酚藥理學(xué)的顯著變化，無法體現(xiàn)長時(shí)間麻醉對(duì)BIS(40～60)%的影響[13]?；颊咝g(shù)中出血量較少，同樣無法體現(xiàn)大出血造成循環(huán)障礙時(shí)是否會(huì)對(duì)BIS(40～60)%產(chǎn)生影響。除此之外，本研究觀察指標(biāo)中只將血壓作為常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)，而未進(jìn)行連續(xù)記錄和分析。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)主要考慮無創(chuàng)血壓監(jiān)測具有一定的延遲性和誤差性，而有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測由于倫理因素限制，無法對(duì)所有患者實(shí)施。后期可增加有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測的患者入組，以完善該臨床觀察。

綜上所述，我們?cè)谂R床使用閉環(huán)系統(tǒng)輸注丙泊酚時(shí)，應(yīng)警惕術(shù)前并存嚴(yán)重疾病及低齡患者在使用過程中的安全問題。尤其對(duì)于17月齡以下及ASAⅢ級(jí)以上的患者，應(yīng)注意術(shù)中鎮(zhèn)靜程度的監(jiān)控，警惕可能出現(xiàn)的BIS較大幅度波動(dòng)、鎮(zhèn)靜不全及爆發(fā)性抑制，以確保圍術(shù)期麻醉安全。