沈志鵬 張文博 石武杰 翁建彬 章培良 林 超 王 寧

松果體區(qū)腫瘤具有高度病理學異質性及治療異質性，隨著顯微神經外科的發(fā)展，尤其是隨著經幕下小腦上入路、枕下小腦幕入路等術式的不斷改進與成熟，外科手術在松果體區(qū)這一顱腔深處腫瘤的治療上逐漸占據重要地位，多數(shù)學者建議該區(qū)域腫瘤應首選手術治療[1-3]。多學科、個體化的治療方案可使臨床結果不斷改善，安全有效的手術方案可使患者獲得最大精確度的病理學診斷[4]。但是兒童松果體區(qū)腫瘤患者的治療與成人不同，大劑量全腦、全脊髓放射治療會極大損傷兒童中樞神經系統(tǒng)，影響患者的生長發(fā)育。因此，對于兒童松果體區(qū)腫瘤往往會減少放射劑量而聯(lián)合化學治療[3,5]。神經外科醫(yī)師會根據腫瘤位置的不同而選擇不同的手術入路，經幕下小腦上入路作為經典的手術入路，盡管為松果體區(qū)腫瘤提供了極佳的視野暴露，但天幕阻擋了上方與側面的視野，導致腫瘤上極難以切除，因此該入路有其對應的解剖適應證[6]。本文著眼于經幕下小腦上入路手術治療的兒童松果體區(qū)腫瘤，探究這些患者的臨床效果與預后。

材料與方法

一、臨床資料

本研究符合赫爾辛基宣言，且經過浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會同意。2015年1月至2020年1月共納入35例兒童松果體區(qū)腫瘤患者進入研究。男性27例，平均年齡82.4個月；女性8例，平均年齡73.4個月。純生殖細胞瘤13例，平均腫瘤體積6.48 cm3；畸胎瘤10例(成熟畸胎瘤3例，未成熟畸胎瘤7例)，平均腫瘤體積11.81 cm3；松果體母細胞瘤6例，平均腫瘤體積8.08 m3；混合性腫瘤2例，平均腫瘤體積14.24 cm3；非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤2例，平均腫瘤體積13.24 cm3；星型細胞瘤1例，腫瘤體積8.93 cm3；內胚竇瘤1例，腫瘤體積20.20 cm3。詳見表1。

表1 松果體區(qū)腫瘤患者基線數(shù)據Table 1 Baseline data of patients with pineal tumors患者月齡(月)性別腫瘤類型臨床表現(xiàn)腫瘤體積(cm3)腦積水轉移隨訪時長及結局1135女生殖細胞瘤頭痛,嘔吐2.84無無4年4個月,生存249男未成熟畸胎瘤頭痛,嘔吐7.80無無4年,生存348男松果體母細胞瘤頭痛,嘔吐,視通路障礙15.75有無2年2個月,生存443男未成熟畸胎瘤嘔吐,視通路障礙10.70有無4年8個月,生存58男生殖細胞瘤嘔吐11.89有無1年8個月,生存660男未成熟畸胎瘤頭痛,嘔吐,意識障礙9.18有無3年,生存774男成熟畸胎瘤頭痛,肢體運動障礙9.30有無3年5月,生存860女松果體母細胞瘤頭痛,肢體運動障礙7.13有有隨訪至第13個月死亡923男AT/RT意識障礙,肢體運動障礙11.60有無隨訪至第6個月死亡1040男未成熟畸胎瘤頭痛3.20無無2年5個月,生存11125男生殖細胞瘤頭痛,嘔吐1.05有無1年6個月,生存12113男生殖細胞瘤頭痛,肢體運動障礙4.60有無11個月,生存13140男生殖細胞瘤嘔吐5.60有無4年9個月,生存1461男成熟畸胎瘤性早熟4.08無無3年,生存1510男松果體母細胞瘤意識障礙1.34有無2年2個月,生存16182男生殖細胞瘤頭痛16.63有無1年,生存1795男生殖細胞瘤+畸胎瘤頭痛,嘔吐,視通路障礙28.20有無1年6個月,生存18100男松果體母細胞瘤頭痛,嘔吐1.26有無8個月,生存1940女星型細胞瘤視通路障礙,肢體運動障礙8.93有無2個月,生存2026女AT/RT意識障礙14.88有無隨訪至第3個月死亡2112男未成熟畸胎瘤意識障礙,視通路障礙6.86有無1年7個月,生存22108男生殖細胞瘤+畸胎瘤意外發(fā)現(xiàn)0.28無無1年4個月,生存2354男內胚竇瘤頭痛,嘔吐20.20有有隨訪至第12個月死亡24126男生殖細胞瘤嘔吐,視通路障礙9.83有無9個月,生存25211男生殖細胞瘤頭痛,嘔吐,視通路障礙2.03無無5個月,生存26110男未成熟畸胎瘤嘔吐,視通路障礙22.72有無2年,生存2783女松果體母細胞瘤頭痛,嘔吐12.00有無10個月,生存28118男生殖細胞瘤視通路障礙10.16有無1年2個月,生存2912男生殖細胞瘤頭痛,嘔吐,視通路障礙2.51無無5個月,生存30102男未成熟畸胎瘤嘔吐,視通路障礙21.18有無2年2個月,生存3126女松果體母細胞瘤頭痛,嘔吐11.00有無11個月,生存3281男成熟畸胎瘤視通路障礙,肢體運動障礙23.06有無6個月,生存33120男生殖細胞瘤嘔吐6.15有無4年,生存3481女生殖細胞瘤頭痛,肢體運動障礙5.05有無1年9個月,生存35136女生殖細胞瘤頭痛5.95有無3年5個月,生存 注 AT/RT:非典型畸胎瘤樣/橫收肌樣瘤

患者首發(fā)癥狀：頭痛或嘔吐19例；視力障礙、眼球運動障礙或對光反射異常12例；以意識障礙為首發(fā)癥狀5例；肢體運動障礙7例；性早熟1例；檢查中無意發(fā)現(xiàn)1例。35例中28例入院影像學檢查發(fā)現(xiàn)腦室擴大。5例因意識障礙急診入院的患者均發(fā)現(xiàn)急性腦積水，急診予腦室-腹腔分流術后，二期切除腫瘤。

二、手術方式

手術采用常規(guī)經幕下小腦上入路。通常認為腫瘤主體位于直竇延長線以下，且直竇屬于低角度型或正常角度型的情況下更適合該入路[7]。若腫瘤主體位于直竇延長線以上，那么天幕將會阻擋手術視野，導致腫瘤上極難以切除，這種情況我們采用Poppen入路；若腫瘤主體向兩側擴張過多，則選擇幕上幕下聯(lián)合入路[8]。本次納入的患者均符合經幕下小腦上入路的解剖學指征。根據具體情況我們采用半坐位或俯臥位、側俯臥位。皮膚切口范圍從枕外隆突上2～3 cm至C2水平，切口保持在中線直至枕骨，以有效減少出血。開顱應暴露兩側橫竇，兩側骨窗充足暴露，分離骨瓣和硬腦膜時用剝離子輕柔操作。開顱后常規(guī)止血、懸吊硬腦膜。平行于橫竇剪開硬腦膜，若切口橫跨中線，結扎枕竇予以足夠的暴露空間。電凝切斷一側或雙側阻擋術野引流量小的橋靜脈，借助重力作用，讓小腦自然下垂，暴露天幕與小腦之間的間隙，可見大腦大靜脈位于視野上方。打開四疊體池分塊切除腫瘤，術畢可見三腦室后壁及側壁結構。

結 果

一、基本情況

所有患者手術順利，均于復蘇室恢復意識。腫瘤全部切除28例(80.0%)，次全切除5例(14.3%)，活檢2例(5.7%)。術后所有患者顱內高壓癥狀緩解，頭痛、嘔吐癥狀消失。12例累及視覺通路的患者中，7例對光反射異常，其中累及雙側瞳孔3例，單側4例，術后4例仍存在對光反射異常。眼球運動障礙8例，術后均較前恢復，僅2例存留眼球上視功能障礙。視力視野障礙4例，術后均恢復正常。1例存在尿崩，術后持續(xù)未緩解，口服“彌凝”控制尿量。

二、隨訪結果

通過電話或者門診復查進行隨訪，術后隨訪時間10～57個月。隨訪過程中4例死亡，2例復發(fā)。4例死亡患者中，2例為非典型畸胎瘤樣/橫紋肌瘤樣瘤，1例為內胚竇瘤，1例為松果體母細胞瘤。2例非典型畸胎樣/橫紋肌樣肉瘤中，1例為23月齡男性患者，腫瘤大小為32 mm×25 mm×29 mm，因左側肢體乏力、嗜睡入院，急診行腦室-腹腔分流術，待病情平穩(wěn)后予經幕下小腦上入路切除腫瘤，腫瘤大部分切除，于術后6個月死亡；另一例為26月齡女性患者，因嗜睡、輕偏癱、嘔吐入院，腫瘤大小為31 mm×32 mm×30 mm，術后患者家屬拒絕放化療，于隨訪第3個月死亡。內胚竇瘤患者為一54月齡男性，腫瘤體積26 mm×37 mm×42 mm，術后逐漸出現(xiàn)缺氧缺血性腦病，呼吸衰竭、休克、肝功能損害、肺部感染、貧血、十二指腸潰瘍、惡病質，于隨訪第12個月時死亡。而松果體母細胞瘤患者為一60月齡女性，術后對光反射遲鈍，動眼神經麻痹，于術后第13個月死亡。2例復發(fā)，一例在術后隨訪時發(fā)現(xiàn)雙側大腦半球、腦干、左側小腦、頸髓多發(fā)轉移，另一例出現(xiàn)頸胸腰髓多發(fā)轉移。

討 論

松果體區(qū)腫瘤的切除已經被廣為探究，但是少有研究單獨關注兒童患者。隨著顯微神經外科的發(fā)展，治療理念和手術效果可能會有改變。既往研究著重關注整個松果體區(qū)腫瘤的總體預后，而未探究單獨某種入路的具體臨床效果，本文著重于分享這方面的治療經驗。

成人松果體區(qū)腫瘤占所有中樞神經系統(tǒng)腫瘤的0.4%，而19歲以下兒童中這一比例達2.8%[9]。松果體區(qū)腫瘤位于深部顱腔中心，毗鄰各種重要結構。大多數(shù)松果體區(qū)腫瘤位于小腦幕之下，且位于大腦深部靜脈腹側。經幕下小腦上入路對松果體區(qū)、三腦室后部及中腦后部占位提供了極佳的暴露。該入路遠離大靜脈，手術安全性更高，但是不適用于小腦幕角度較小的患者。其他手術入路包括經縱裂胼胝體后部入路、側腦室后部入路、枕部小腦幕入路、幕上下聯(lián)合入路等。

松果體區(qū)腫瘤可能來源于3種細胞：松果體實質細胞，松果體周圍神經膠質組織以及在胚胎發(fā)生過程中遷移到該區(qū)域的全能生殖細胞。生殖細胞瘤占所有松果體腫瘤的50%～75%[10]，占所有顱內腫瘤的4.5%左右[11]。松果體實質性腫瘤占所有松果體腫瘤的15%～27%，包括松果體細胞瘤、中間分化的實質性腫瘤、松果體母細胞瘤和松果體區(qū)乳頭狀瘤[12]。其他松果體腫瘤包括神經膠質瘤，室管膜瘤和非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣肉瘤[12]。盡管手術已成為腦腫瘤的主要治療方法，但松果體區(qū)腫瘤的手術治療卻具有較高的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率[13,14]。當腫瘤增大，出現(xiàn)占位效應，壓迫頂蓋前方的中腦導水管時，可出現(xiàn)梗阻性腦積水；或向下壓迫上丘，可表現(xiàn)為Parinaud綜合征；或侵及小腦出現(xiàn)共濟失調等。

在陳建良[15]的調查研究中，經幕下小腦上入路治療的13例患者中，頭痛12例，嘔吐6例，上視不能8例，視力下降 9例，內聚困難4例，性早熟4例，合并腦積水7例。蔡博文等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，48例松果體區(qū)占位的患者中，Parinaud綜合癥8例；出現(xiàn)內分泌紊亂癥狀7例，包括性早熟，少數(shù)表現(xiàn)為性發(fā)育停滯或不發(fā)育；聽力減退5例；視力減退4例；復視2例；視物變形2例；共濟失調5例[9]。漆松濤等[16]對62例松果體區(qū)腫瘤的患者進行調查發(fā)現(xiàn)，頭痛45例，視力減退、視物模糊20例，復視8例，眩暈12例，嗜睡、淡漠5例，癲癇發(fā)作2例；上視困難15例，性早熟1例，輕偏癱8例。在我們單純行經幕下小腦上入路的35例患者中，頭痛、嘔吐均為19例；視力障礙、眼球運動障礙或對光反射異常的患者12例；意識障礙5例；肢體運動障礙7例；性早熟1例。各機構報道的各癥狀所占比例有所不同，這可能與病例數(shù)較少有關，但總體而言，松果體區(qū)腫瘤以顱高壓癥狀最為常見(多伴有梗阻性腦積水)，其次是視覺障礙、眼球運動障礙。

相當一部分患者因急性梗阻性腦積水入院，因此在切除腫瘤前行腦室-腹腔分流術是有必要的。但對于輕度或者無癥狀的腦積水患者，則不需要分流，腫瘤切除后，腦積水將自行緩解。據報道，生殖細胞瘤病例的存活率為90%，而非生殖細胞生殖細胞瘤病例的存活率降至30%～50%，這與放射敏感性直接相關，而非生殖細胞腫瘤是相對抗輻射的。單純內胚竇瘤和胚胎性癌病例的5年總生存率為7%，而混合生殖細胞腫瘤病例的5年總生存率為70%[17]。陳利鋒等[18]對23例松果體區(qū)腫瘤進行手術切除，隨訪6個月至5年，其中2例死亡。蔡博文等[8]隨訪的48例患者中，術后復發(fā)2例，2例惡性生殖細胞瘤分別于術后1年和術后1.8年死亡。與上述研究不同，本次研究著重于分析經幕上小腦下入路患者的臨床效果，且將年齡限定于19周歲之下，而非單純探究松果體區(qū)腫瘤切除效果。經過10～57個月的隨訪，4例死亡(包括2例轉移)，其中生殖細胞瘤患者術后經過放化療全部存活(包括2例混合型腫瘤)，非生殖細胞瘤患者總體生存率為81.8%。我們的研究結果和陳利鋒、蔡博文等更為接近，而與國外的研究有較大出入，可能與以下因素相關：第一，病例數(shù)太少，導致腫瘤類型波動較大，在國外的研究中，非生殖細胞瘤占比更高。第二，隨訪時間過短，盡管病例的隨訪時間從6個月到5年不等，但是有相當一部分患者隨訪時間不到5年，導致生存率的統(tǒng)計結果有較大差異。

綜上，松果體區(qū)腫瘤的最佳治療取決于準確的組織學診斷，以針對特定病理而采取細化定制的治療。作為第一步，必須通過手術干預，以獲得用于病理檢查的組織。經幕下小腦上入路創(chuàng)傷相對較小，可滿足多數(shù)松果體區(qū)腫瘤的切除，是較為理想的手術入路。在兒童患者中，生殖細胞瘤預后較好，由于放療敏感性差，非生殖細胞瘤患者預后往往不佳，在盡量切除腫瘤的情況下，我們需要結合輔助化療方案，為這些患者制定更加個性化的治療，以改善預后。