閆新宇 張雅婧 張曉 胡勝清 高再 榮

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，武漢 430022

DTC 患者經(jīng)手術(shù)、131I 和TSH 抑制治療后大部分預(yù)后良好，然而，仍有部分DTC 患者逐漸失去攝碘能力而進(jìn)展成為碘難治性DTC（radioiodine-refractory DTC，RAIR-DTC）且預(yù)后不佳[1-2]。分子靶向藥物在RAIR-DTC 的治療中具有重要作用，在我國(guó)，索拉非尼已被批準(zhǔn)用于晚期DTC 的治療并被納入相關(guān)指南[3]。分子靶向藥物所致不良反應(yīng)的防治是影響治療成功與否的重要因素。筆者報(bào)道了1 例目前在臨床中極為少見(jiàn)的RAIR-DTC 經(jīng)索拉非尼治療致亞急性肝衰竭的病例，其不良反應(yīng)嚴(yán)重且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，期望通過(guò)對(duì)該病例的臨床資料進(jìn)行分析以及對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，加深對(duì)RAIR-DTC 經(jīng)索拉非尼治療致亞急性肝衰竭這一不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。

1 患者資料

患者男性，64 歲，于2010 年3 月1 日因甲狀腺癌行雙葉甲狀腺全切術(shù)，組織病理學(xué)檢查結(jié)果為右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌。術(shù)后規(guī)律進(jìn)行TSH 抑制治療（口服左甲狀腺素片，每日1 次，每次100 μg），9 個(gè)月后復(fù)查T(mén)SH 抑制狀態(tài)，結(jié)果顯示，甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平由0.10 μg/L 升至10.74 μg/L，131I 診斷性全身顯像結(jié)果為陰性，診斷為RAIR-DTC。全身骨顯像結(jié)果顯示，右側(cè)第一肋骨的骨質(zhì)代謝活躍，考慮為骨轉(zhuǎn)移，遂行X 射線(xiàn)放療，總劑量為40 Gy，分20 次完成。術(shù)后3 年內(nèi)共行4 次131I 治療和131I 診斷性全身顯像（圖1）。2014 至2017 年間規(guī)律復(fù)查T(mén)SH 抑制狀態(tài)，結(jié)果顯示，Tg 水平呈進(jìn)行性升高（由2.56 μg/L 升至9.84 μg/L）（圖2）。

2017 年12 月5 日，行全身PET/MRI 顯像，結(jié)果顯示，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，部分代謝增高（較大結(jié)節(jié)位于右肺下葉基底段，長(zhǎng)徑=0.8 cm，SUVmax=4.1），考慮為肺轉(zhuǎn)移，于CT 引導(dǎo)的胸腔鏡下行右下肺和右中肺楔形切除術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果為右下肺結(jié)節(jié)腺癌，結(jié)合病史和免疫組織化學(xué)結(jié)果，符合甲狀腺來(lái)源。術(shù)后肺部Tg 水平降至6.56 μg/L，繼續(xù)行TSH 抑制治療，維持TSH＜0.1 mU/L。1 年后復(fù)查肺部CT，結(jié)果顯示，肺部轉(zhuǎn)移性進(jìn)展，Tg 水平升至9.73 μg/L，診斷為進(jìn)展期RAIR-DTC，常規(guī)肝功能檢查結(jié)果均正常。

2018 年12 月31 日，行索拉非尼治療（口服，每日2 次，每次0.4 g）2 周后，Tg 水平由9.73 μg/L 降至3.04 μg/L，患者出現(xiàn)手足反應(yīng)，行走困難，以雙手和雙足掌皮膚色紅、脫皮為主要表現(xiàn)，伴有明顯的疼痛癥狀，索拉非尼減量（口服，每日2 次，每次0.2 g）后上述癥狀有所緩解。2 個(gè)月后，肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平由36 U/L 升至122 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平由40 U/L 升至74 U/L，給予雙環(huán)醇片（口服，每日3 次，每次50 mg）行護(hù)肝治療。3 個(gè)月后，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平均進(jìn)行性升高，遂住院進(jìn)行護(hù)肝治療（異甘草酸鎂，靜脈滴注，每日1 次，每次150 mg；還原谷胱甘肽，靜脈滴注，每日1 次，每次1.2 g）。4 個(gè)月后，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平仍進(jìn)行性升高，患者出現(xiàn)明顯乏力、納差、腹脹、雙下肢水腫以及全身皮膚和鞏膜黃染等癥狀，遂停服索拉非尼，繼續(xù)加強(qiáng)護(hù)肝和降酶治療，半個(gè)月后，上述臨床癥狀無(wú)明顯緩解，轉(zhuǎn)氨酶水平有所下降（ALT 水平由最高值273 U/L 降至78 U/L，AST 水平由最高值556 U/L 降至256 U/L）；膽紅素水平仍繼續(xù)升高，總膽紅素水平最高值為396.8 μmol/L，直接膽紅素水平最高值為355.8 μmol/L。行肝炎全套檢查、EB 病毒抗體組合檢查、自身免疫性肝炎及腫瘤全套檢查，結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常，腹部MRI 結(jié)果顯示彌漫性肝損害，結(jié)合病史，診斷為藥物性亞急性肝衰竭。遂行3 次人工肝血漿置換+吸附術(shù)，黃疸明顯減退，肝功能明顯改善（總膽紅素水平為68 μmol/L，直接膽紅素水平為59.8 μmol/L，ALT 水平為31 U/L，AST水平為54 U/L）（圖3）。2019 年6 月出院后繼續(xù)行護(hù)肝治療4 月余，2019 年10 月復(fù)查肝功能，結(jié)果顯示已恢復(fù)正常。

圖 1 碘難治性分化型甲狀腺癌患者（男性，64 歲）行4 次131I 治療后的131I 診斷性全身顯像圖 A 為2010 年5 月10 日第1 次行131I 治療，治療劑量為3.70 GBq，治療前刺激狀態(tài)Tg 水平為8.87 μg/L，治療后抑制狀態(tài)Tg 水平為0.10 μg/L；B 為2010 年10 月25 日第2 次行131I 治療，治療劑量為3.70 GBq，治療前刺激狀態(tài)Tg 水平為6.23 μg/L，治療后抑制狀態(tài)Tg 水平為0.10 μg/L；C 為2012 年6 月30 日行第3 次行131I 治療，治療劑量為9.25 GBq，治療前刺激狀態(tài)Tg 水平為13.90 μg/L，治療后抑制狀態(tài)Tg 水平為4.77 μg/L；D 為2013 年4 月1 日行第4 次131I 治療，治療劑量為7.40 GBq，治療前刺激狀態(tài)Tg 水平為26.20 μg/L，治療后抑制狀態(tài)Tg 水平為1.78 μg/L。Tg 為甲狀腺球蛋白Figure 1 131I diagnostic whole body imaging of a 64-year-male patient with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer after 4 times of 131I treatments

圖 2 碘難治性分化型甲狀腺癌患者（男性，64 歲）術(shù)后復(fù)查T(mén)g 水平的變化 Tg 為甲狀腺球蛋白Figure 2 Line chart of rechecking Tg level of a 64-year-male patient with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer after surgery

圖 3 碘難治性分化型甲狀腺癌患者（男性，64 歲）索拉非尼治療后和停止治療后轉(zhuǎn)氨酶（A）和膽紅素（B）水平的變化 治療時(shí)間為0～4 個(gè)月，第4 個(gè)月后停止治療。ALT 為谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST 為谷草轉(zhuǎn)氨酶；TBIL 為總膽紅素；DBIL 為直接膽紅素Figure 3 Line chart of transaminase and bilirubin levels of a 64-year-male patient with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer before，during and after sorafenib treatment

2 討論

索拉非尼是酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)抑制Raf-1 和B-Raf 激酶活性以及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2、VEGFR-3、c-Kit 和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）β 等多種受體的酪氨酸激酶活性，阻斷由Raf/絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[4]，或直接作用于VEGFR 和PDGFR 來(lái)阻斷腫瘤新生血管的生成并切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。索拉非尼可用于RAIR-DTC 的治療[5-6]。

索拉非尼致肝損傷較為少見(jiàn)且程度較輕[7]。肝損傷通常表現(xiàn)為ALT 和（或）AST 水平的升高，多為無(wú)癥狀的輕至中度升高，一般給予常規(guī)護(hù)肝治療后即可恢復(fù)，同時(shí)伴膽紅素水平的升高較為少見(jiàn)。在索拉非尼所致不良反應(yīng)的臨床研究中，發(fā)生急性肝損傷的病例少見(jiàn)，其發(fā)生率為0.5%[8-9]，而發(fā)生藥物性肝衰竭的病例更為罕見(jiàn)。

該病例經(jīng)雙側(cè)甲狀腺全切術(shù)和多次131I 治療后，出現(xiàn)骨和肺轉(zhuǎn)移，期間雖經(jīng)局部放療和肺轉(zhuǎn)移灶切除治療，但其病情仍進(jìn)展，131I 診斷性全身顯像結(jié)果為陰性，符合RAIRDTC 進(jìn)展期的診斷，為靶向藥物的適應(yīng)證，經(jīng)索拉非尼治療后病情得到緩解（Tg 水平明顯下降），可見(jiàn)治療有效。隨之出現(xiàn)的手足反應(yīng)等不良反應(yīng)在藥物減量后得以緩解，但肝功能受損則進(jìn)行性加重，經(jīng)常規(guī)護(hù)肝治療和停服索拉非尼等措施后，臨床癥狀仍未緩解，膽紅素水平持續(xù)升高，最終發(fā)展為亞急性肝衰竭，后經(jīng)人工肝治療后上述臨床癥狀得以緩解，肝功能指標(biāo)逐步恢復(fù)正常。該病例在行索拉非尼治療前肝功能基線(xiàn)結(jié)果正常，排除了肝臟相關(guān)基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的肝功能異常，且無(wú)飲酒、熬夜和營(yíng)養(yǎng)不良等誘導(dǎo)因素，故考慮為藥物治療導(dǎo)致的亞急性肝衰竭，程度較為嚴(yán)重且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，這在臨床中極為少見(jiàn)。由此我們認(rèn)為，臨床醫(yī)師在關(guān)注索拉非尼療效的同時(shí)，需提高對(duì)應(yīng)用靶向藥物治療RAIR-DTC 所致不良反應(yīng)的認(rèn)知和管理，從而提高靶向治療的療效和安全性。

我們建議在對(duì)RAIR-DTC 患者進(jìn)行索拉非尼治療前，先進(jìn)行肝功能基線(xiàn)檢查以排除其他肝臟病變，若基線(xiàn)檢查結(jié)果異常，則需密切監(jiān)測(cè)肝功能并宜降低靶向藥物的起始劑量；若基線(xiàn)檢查結(jié)果無(wú)異常，仍需規(guī)律監(jiān)測(cè)肝功能，患者一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即按照不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）[10]進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)，并進(jìn)行快速有效的處理，將不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度降至最低。對(duì)于復(fù)雜的不良反應(yīng)，建議進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診。若不良反應(yīng)程度較輕，重要器官功能良好，則應(yīng)盡可能維持靶向藥物的應(yīng)用，以獲得靶向藥物的最大療效，最終實(shí)現(xiàn)患者生存獲益。當(dāng)觀察到轉(zhuǎn)氨酶水平＞5～20 倍正常值上限時(shí)，應(yīng)暫停服用藥物，并請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診進(jìn)行護(hù)肝治療；當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)至3～5 倍正常值上限或基線(xiàn)水平后，可降低服藥劑量；若不良反應(yīng)持續(xù)存在或加重，應(yīng)終止服用藥物；當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶水平＞20 倍正常值上限時(shí)，應(yīng)立即永久停服藥物，請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診，積極處理并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征?？偠灾?，索拉非尼在臨床應(yīng)用中的減量或停藥取決于肝臟不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和持續(xù)性。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明閆新宇負(fù)責(zé)論文的撰寫(xiě)；張雅婧、張曉負(fù)責(zé)論文的修訂；胡勝清負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與處理；高再榮負(fù)責(zé)命題的提出與設(shè)計(jì)、論文的審閱。