任靜，王永樂，劉亭亭，牛小媛*

輕型缺血性卒中（簡稱輕型卒中）和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）屬于非致殘性缺血性腦血管事件（nondisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）［1］，發(fā)病早期再發(fā)卒中及其他血管事件的風(fēng)險(xiǎn)很高，前兩周可達(dá)3.7%～11.7%［2-4］。若不積極干預(yù)，容易進(jìn)展為致殘性腦卒中。MATCH試驗(yàn)表明，對于卒中或TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并不優(yōu)于單用氯吡格雷［5］。多項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果表明雙抗治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。CHANCE研究、POINT研究結(jié)果證實(shí)輕型卒中和高危TIA患者早期采用雙抗治療可以降低90 d內(nèi)新發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)［3-4，8］。2018年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國卒中學(xué)會(huì)（ASA）以及2019年BMJ臨床實(shí)踐指南指出，對于輕型卒中和TIA患者應(yīng)早期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療［9-11］。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)已改寫了多項(xiàng)國際主流卒中指南的治療建議，肯定了輕型卒中患者急性期短期雙抗治療的療效和安全性［12-14］。但由于這些研究納入的人群、治療方案設(shè)計(jì)具有嚴(yán)格的限制，無法反映臨床的真實(shí)情況，相關(guān)指南指導(dǎo)個(gè)體化診療的能力有限。因此雙抗治療尚不能適用于所有輕型卒中或TIA患者。

真實(shí)世界研究能充分了解指南與實(shí)踐的差距，最大限度地為特定類型的患者的診療提供參考。因此，雙抗治療輕型卒中和TIA的指南需要更多臨床真實(shí)世界證據(jù)的補(bǔ)充。韓國一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，對于先前使用過抗血小板藥物、高齡、非小血管病變輕型卒中患者，雙抗治療的療效會(huì)更好［15］。

本綜述比較了近幾年的RCT設(shè)計(jì)方案，探討了其結(jié)論的外推性，同時(shí)就雙抗治療在真實(shí)世界研究中的獲益人群、用藥趨勢、疾病危險(xiǎn)因素及預(yù)后等展開探討，總結(jié)臨床實(shí)踐與指南的差異，為臨床指南提供真實(shí)世界證據(jù)。

1 主流RCT設(shè)計(jì)方案與結(jié)果

目前已有多項(xiàng)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了急性期輕型卒中患者短期內(nèi)運(yùn)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的積極療效與安全性（見表1）。

表1 主流RCT研究設(shè)計(jì)Table 1 The design of mainstream randomized controlled trials using aspirin and clopidogrel for mild stroke or transient ischemic attack

2007年發(fā)表的FASTER研究是一項(xiàng)先導(dǎo)性研究［7］，共納入392例加拿大輕型卒中（NIHSS評分≤3分）或TIA患者，結(jié)果顯示雙抗組90 d卒中復(fù)發(fā)率為7.1%，單抗組為10.8%，雙抗治療非顯著性地降低了卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔相對危險(xiǎn)比=0.7，95%CI（0.3，1.2），P=0.19〕，兩組出血發(fā)生率無明顯差異（P=0.50），提示雙抗治療對于早期預(yù)防輕型卒中和TIA患者的卒中復(fù)發(fā)有潛在的優(yōu)勢。

CLAIR研究［16］是一項(xiàng)國際多中心結(jié)局盲法評價(jià)的RCT，其中一項(xiàng)亞組研究［17］納入了65例輕型卒中或TIA〔經(jīng)顱多普勒（TCD）監(jiān)測有微栓子信號〕患者，結(jié)果顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組微栓子信號較單用阿司匹林組顯著降低，相對危險(xiǎn)度降低了41.4%（P＜0.001），患者均無嚴(yán)重的出血事件。

CHANCE研究［3］納入了全中國114個(gè)中心的5 170例發(fā)病在24 h內(nèi)的輕型卒中（NIHSS評分≤3分）或高危TIA患者（ABCD2評分≥4分），受試者被隨機(jī)分配到雙抗組和單抗組，結(jié)果顯示，雙抗組終點(diǎn)事件發(fā)生率為8.2%，單抗組為11.7%；雙抗顯著降低了卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.68，95%CI（0.57，0.81），P＜0.001〕；兩組患者的出血風(fēng)險(xiǎn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.73）。

為驗(yàn)證CHANCE研究結(jié)論能否讓西方人群獲益，POINT研究［4］納入了全球范圍內(nèi)269個(gè)中心的4 881例高危TIA和輕型卒中患者，而因在納入期間統(tǒng)計(jì)分析表明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林療法顯著降低了90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.75，95%CI（0.59，0.95），P=0.02〕，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高〔HR=2.32，95%CI（1.10，4.87），P=0.02〕，胃腸道容易發(fā)生嚴(yán)重出血，因此該研究提前終止。

1.1 納入人群比較

1.1.1 治療時(shí)間窗差異 對輕型卒中患者進(jìn)行早期及時(shí)的二級預(yù)防治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。FASTER、CHANCE、POINT研究均強(qiáng)調(diào)早期進(jìn)行二級預(yù)防治療的必要性，并證實(shí)早期用藥可以改善患者的結(jié)局。FASTER研究最初納入患者的治療時(shí)間窗為12 h內(nèi)，但后期由于入組率太低而調(diào)整為24 h內(nèi)。CHANCE和POINT研究患者的治療時(shí)間窗分別為24 h和12 h。后續(xù)CHANCE的一項(xiàng)亞組研究將時(shí)間窗限制為12 h，結(jié)果仍與主研究一致，患者無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)［18］。但POINT研究中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)十分顯著，說明治療時(shí)間窗的差異不是影響出血發(fā)生率的主要因素。CLAIR亞組研究入組患者的治療時(shí)間窗為發(fā)病7 d內(nèi)，但卒中復(fù)發(fā)和出血的風(fēng)險(xiǎn)并不顯著，這可能是因?yàn)闃颖玖刻?，統(tǒng)計(jì)效力不足所致。因此發(fā)病24 h內(nèi)啟動(dòng)二級預(yù)防治療可有效改善患者結(jié)局。

1.1.2 種族與基因差異 各研究納入的患者種族有明顯差異，會(huì)影響卒中復(fù)發(fā)和出血的風(fēng)險(xiǎn)。在POINT研究一項(xiàng)亞組分析中發(fā)現(xiàn)，與白種人相比，黑種人卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高［19］。原因可能是黑種人在卒中發(fā)病時(shí)不能在早期接受最佳治療方案；其次，在高血壓群體中，黑種人較白種人更容易發(fā)生卒中。

對比相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CHANCE研究中卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于FASTER和POINT研究。這是因?yàn)椋海?）亞洲人與歐美人相比，高血壓、糖尿病的患病率更高，而高血壓和糖尿病是卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；（2）顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化在亞洲人中更常見，會(huì)導(dǎo)致更高的卒中復(fù)發(fā)率；（3）基因突變，已證實(shí)CYP2C19功能缺失型等位基因在東亞人群中的比例更高，CHANCE亞組研究測定的中國人群攜帶率達(dá)到了58.8%［20］。當(dāng)CYP2C19異常編碼時(shí)，產(chǎn)生的無功能蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷無法代謝為有功能的化合物，無法協(xié)助阿司匹林降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［21］。這導(dǎo)致東亞患者在接受氯吡格雷治療后更容易維持高血小板反應(yīng)性，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶此基因患者的1.92倍［22］。同時(shí)，亞洲人群存在更高比例的氯吡格雷抵抗，這能夠解釋為什么CHANCE研究與POINT研究相比，聯(lián)合氯吡格雷不會(huì)顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)［23］。因此行基因檢測指導(dǎo)患者用藥，可有效降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.3 患者個(gè)體化差異 CHANCE研究和POINT研究后續(xù)的亞組分析對不同人群雙抗治療的臨床獲益進(jìn)行了探索。首先，對于實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常的患者，如超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、極低密度脂蛋白（oxLDL）、sCD40L、Lp-PLA2、空腹血糖較高者，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高，預(yù)后不良［24-29］。同時(shí)，雙抗治療的獲益人群僅局限于非CYP2C19功能缺失型等位基因攜帶者［30］。其次，影像資料顯示，同時(shí)合并顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）和多發(fā)性梗死患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（18.0%）會(huì)增加13倍〔HR=13.14，95%CI（2.96，58.36），P＜0.001〕［31］。雙抗治療對減少合并ICAS或多發(fā)性梗死的患者復(fù)發(fā)有更優(yōu)的趨勢［32-33］。

對于出血風(fēng)險(xiǎn)，POINT研究的一項(xiàng)亞組研究發(fā)現(xiàn)［34］，入組前使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的患者出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，這些患者可能在入組前就存在胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 治療方案比較 治療方案的差異會(huì)影響療效和安全性結(jié)局。首先，氯吡格雷的負(fù)荷劑量和雙抗治療時(shí)間是CHANCE研究和POINT研究用藥方案最主要的差異。較低的氯吡格雷負(fù)荷劑量或許是CHANCE研究出血風(fēng)險(xiǎn)低的原因，但從出血曲線來看，嚴(yán)重出血沒有發(fā)生在早期，而是逐漸出現(xiàn)，顯然和負(fù)荷量無關(guān)［35-36］，而雙抗治療時(shí)間似乎可以合理解釋結(jié)局差異。CHANCE研究3周治療的安全性明顯優(yōu)于POINT研究的3個(gè)月治療，說明短程的雙抗治療是安全的。之后，POINT研究的時(shí)程分析也證實(shí)雙抗治療的療效主要體現(xiàn)在前21 d［35］。CLAIR亞組研究［17］結(jié)果表明7 d的雙抗治療不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，同樣支持以上觀點(diǎn)。FASTER研究的雙抗治療雖為長程，但無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)，這可能是樣本量太少所致。

其次，不同試驗(yàn)中阿司匹林使用劑量不同。POINT研究中阿司匹林劑量使用范圍為50～325 mg，相比CHANCE研究每日固定的75 mg劑量，大劑量的波動(dòng)可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 結(jié)局設(shè)置的比較 造成各試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論存在差異的原因也可能是各試驗(yàn)設(shè)置的結(jié)局不同。采用不同的結(jié)局指標(biāo)可能會(huì)對相同的干預(yù)手段或暴露得出不同的結(jié)論，但BMJ指南涉及的三項(xiàng)研究（FASTER，CHANCE，POINT）設(shè)定的主要療效結(jié)局和安全性結(jié)局是近似的，不會(huì)影響結(jié)論的得出。因此，應(yīng)從設(shè)計(jì)方案的其他方面分析各研究結(jié)果的差異。CLAIR亞組研究雖證實(shí)短期運(yùn)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷不會(huì)增加7 d內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)局無法評估患者的長期預(yù)后，同時(shí)以是否存在微栓子信號為主要療效結(jié)局也無法充分評估患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

通過以上RCT的比較分析得出，影響雙抗治療獲益的因素包括種族、基因、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療時(shí)間等。在臨床實(shí)踐中，這些因素應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的注意，需積極控制危險(xiǎn)因素、完善基因檢測，針對不同的患者要采取個(gè)性化的抗血小板治療。

2 雙抗治療真實(shí)世界研究進(jìn)展

近年來，借助真實(shí)世界研究觀察和認(rèn)識疾病與治療手段越來越被人們重視。首先，真實(shí)世界研究以觀察性研究方法為主，受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)較RCT更為寬泛，納入人群更接近真實(shí)環(huán)境，結(jié)果更能反映藥物的實(shí)際應(yīng)用情況，有利于對現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中的多樣化患病群體進(jìn)行藥物安全性和有效性的檢測；其次，真實(shí)世界研究也可根據(jù)研究的預(yù)期目的收集患者的人口學(xué)特征，探討影響疾病預(yù)后的因素等；最后，借助接受實(shí)際治療的患者中獲取的數(shù)據(jù)，真實(shí)世界研究可以深入了解醫(yī)務(wù)人員的處方行為與指南存在的偏差，這可能對掌握藥物的新適應(yīng)證有幫助。

2.1 真實(shí)世界中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的適宜人群 真實(shí)世界研究的開展有助于進(jìn)一步優(yōu)化雙抗治療的適用人群。在遺傳因素方面，一項(xiàng)前瞻的觀察性研究進(jìn)一步證實(shí)攜帶CYP2C19*2 AG/AA功能降低型等位基因的卒中患者更容易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（END），且雙抗較單抗治療可以更有效地避免END風(fēng)險(xiǎn)，這提示卒中患者接受抗血小板治療前進(jìn)行基因檢測是有意義的［37］。

韓國一項(xiàng)真實(shí)世界研究使用與CHANCE研究類似的納入標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果證實(shí)在現(xiàn)實(shí)生活中的急性輕型卒中患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的獲益幅度與CHANCE研究和POINT研究中觀察到的結(jié)果相似，并發(fā)現(xiàn)對于先前使用過抗血小板藥物、高齡、非小血管病變輕型卒中患者，雙抗治療效果會(huì)更好［15］。一項(xiàng)真實(shí)世界的注冊登記研究結(jié)果顯示，以ABCD3-I標(biāo)準(zhǔn)納入的高危TIA患者（ABCD3-I≥8分）可更多地從雙抗治療中獲益，優(yōu)于以ABCD2評分＞4分納入的TIA患者［38］，證明ABCD3-I中的影像評分較高時(shí)，如頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%的患者，雙抗治療的獲益更高。為探討能否擴(kuò)大CHANCE和POINT研究納入人群的范圍，KIM等［39］比較了真實(shí)世界中單抗和雙抗治療對非輕型非心源性卒中患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙抗治療與單抗治療相比并不能有效降低總體卒中復(fù)發(fā)率，但針對中重度顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化伴嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的患者，雙抗治療可以有效減少卒中的復(fù)發(fā)。

來自真實(shí)世界的證據(jù)說明高齡、影像學(xué)上存在中重度頸動(dòng)脈狹窄、中重度顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化伴嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的患者可從雙抗治療中獲益。但目前針對雙抗治療擴(kuò)大適用人群的真實(shí)世界研究數(shù)量有限，仍需更多的大型RCT或大規(guī)模真實(shí)世界研究的證據(jù)支持。中國一項(xiàng)在研的大型前瞻性隊(duì)列研究——SEACOAST研究（注冊號ChiCTR1900025214），準(zhǔn)備探索真實(shí)世界中CHANCE研究的治療方案對于發(fā)病時(shí)間窗在72 h內(nèi)的急性輕型非心源性卒中（NIHSS評分≤5分）患者是否仍有良性結(jié)果。這一研究若獲得成功，能夠與現(xiàn)存的真實(shí)世界研究一并補(bǔ)充相關(guān)指南的治療證據(jù)。

2.2 真實(shí)世界中患者的用藥依從性及雙抗治療的趨勢 真實(shí)世界研究證實(shí)，雙抗治療預(yù)防卒中正在逐漸普及。指南更新之前，雙抗治療的使用頻率并不高。TIAregistry.org項(xiàng)目組調(diào)查了21個(gè)國家2009—2011年TIA和輕型卒中患者雙抗治療情況，發(fā)現(xiàn)出院時(shí)雙抗治療率僅為16.1%，1年后為11.5%［13，40］。韓國一項(xiàng)研究描述了2010—2013年輕型卒中和高危TIA患者入院時(shí)和入院后的用藥情況，結(jié)果顯示96.1%的患者在癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)接受了以抗血小板為主的抗栓治療，但雙抗治療比例不到1/3；而在出院后，雙抗治療比例僅為28.2%，單一抗血小板藥物使用率高達(dá)42.9%；隨訪3個(gè)月內(nèi)，88.9%的患者有較高的治療依從性。KIM等［39］分析了截至2016年韓國多中心卒中登記的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)符合CHANCE研究受試者納入標(biāo)準(zhǔn)的患者雙抗治療率為33.9%，較之前的比例有所上升；同時(shí)2011—2017年納入的卒中患者約一半的非輕型卒中者接受了雙抗治療［39］。

以上研究結(jié)果說明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在真實(shí)世界中已廣泛應(yīng)用，且適用人群有所擴(kuò)大，但治療結(jié)果是否積極有效仍需在真實(shí)世界中進(jìn)行更多、更嚴(yán)格的試驗(yàn)來證明。

2.3 真實(shí)世界中輕型卒中患者預(yù)后及危險(xiǎn)因素的研究 一系列觀察性研究分析了輕型卒中和TIA患者的預(yù)后及危險(xiǎn)因素。TIAregistry.org項(xiàng)目組前瞻性調(diào)查了21個(gè)國家2009—2011年TIA和輕型卒中患者的預(yù)后情況，生存分析結(jié)果表明其90 d卒中復(fù)發(fā)率為3.7%，1年卒中復(fù)發(fā)率為5.1%，卒中綜合結(jié)局事件發(fā)生率為6.2%［2］。后續(xù)TIAregistry.org項(xiàng)目組更新了5年的預(yù)后結(jié)局，其中首年和第2～5年的卒中綜合結(jié)局事件發(fā)生率各為6.4%，明顯低于CHANCE研究結(jié)果［40］。表明在全球范圍，TIA和輕型卒中患者的卒中復(fù)發(fā)率更低。

關(guān)于復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，TIAregistry.org項(xiàng)目組分析認(rèn)為，對于輕型卒中和TIA，同側(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄、心源性栓塞、小血管病和ABCD2評分＞4分是隨訪第2～5年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素［40］。鑒于卒中復(fù)發(fā)更多地發(fā)生在治療早期，近幾年真實(shí)世界研究也關(guān)注了卒中和TIA患者院內(nèi)復(fù)發(fā)的高危因素，包括TIA病史、有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄（≥70%）或其他明確的卒中病因，如頸部動(dòng)脈夾層分離、中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎以及肺癌伴非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎；對于首次發(fā)生輕型卒中和TIA的患者，肺炎是卒中復(fù)發(fā)的高危因素［41］。

3 小結(jié)與展望

對于輕型卒中和TIA患者的二級預(yù)防，多項(xiàng)指南已給出了明確建議，即在癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)應(yīng)開始阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，并持續(xù)10～21 d。本文詳細(xì)對比了相關(guān)RCT研究設(shè)計(jì)及結(jié)果，旨在提高指南證據(jù)的外推性。筆者分析發(fā)現(xiàn)影響雙抗治療獲益的因素包括種族、基因、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療時(shí)間等。鑒于臨床試驗(yàn)無法反映臨床真實(shí)情況，相關(guān)指南指導(dǎo)個(gè)體化診療的價(jià)值有限，因此本文又總結(jié)了近幾年相關(guān)的真實(shí)世界研究，探討了患者的預(yù)后因素，總結(jié)了多樣化患病群體雙抗治療的適宜人群，以此來為特定患者的個(gè)體化診療提供參考。但未來仍需更多的真實(shí)世界研究，探討諸如阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛等新型抗血小板治療方案在輕型卒中患者的應(yīng)用情況。

作者貢獻(xiàn)：任靜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集，撰寫論文；王永樂進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理，論文的修訂；劉亭亭負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；牛小媛對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。