劉甜，杜玉明，孫建浩，汪小迪

本文創(chuàng)新點及不足：

（1）目前國內(nèi)臨床醫(yī)師制定急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者機械通氣策略時極少應(yīng)用食管壓力指導(dǎo)呼氣末正壓（PEEP）設(shè)置，本文通過Meta分析納入國內(nèi)外此類研究證實通過食管壓指導(dǎo)PEEP設(shè)置能改善ARDS患者早期預(yù)后。（2）本文也存在一些不足之處：納入研究的質(zhì)量和試驗設(shè)計還存在一些問題，個別研究樣本量小、未報告分配隱藏方案，存在選擇性偏倚的情況。

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是ICU常見的急危重癥，盡管ICU擁有高級支持手段，ARDS患者的病死率仍然高達(dá)40%［1］。通過小潮氣量通氣和使用呼氣末正壓（PEEP），急性肺損傷或ARDS患者的存活率雖然得到改善，但PEEP的最佳水平一直難以確定。食管測壓法是一種優(yōu)化的機械通氣管理方式，能更加精準(zhǔn)地區(qū)分胸壁和肺臟所受壓力，通過食管壓代替胸腔內(nèi)壓計算跨肺壓（PL）可以為患者制定更加個體化的機械通氣方案，應(yīng)用食管測壓法來指導(dǎo)PEEP滴定方案也成為ARDS常用的治療措施之一［2］。盡管胸膜壓力測量的準(zhǔn)確性存在技術(shù)限制，但仍可以找到合適的PEEP水平，該水平可以維持ARDS患者的氧合指數(shù)，同時可以防止由于反復(fù)肺泡塌陷或過度擴張造成的肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)，改善ARDS患者氧合指數(shù)可以通過調(diào)整PEEP使PL轉(zhuǎn)正來實現(xiàn)［3-4］。雖然臨床上關(guān)于通過食管壓力指導(dǎo)PEEP滴定方案治療ARDS的臨床療效研究較多，但其樣本量少且分散導(dǎo)致相關(guān)研究在指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定ARDS患者呼吸機治療方案時產(chǎn)生疑惑。本研究旨在評價食管壓力指導(dǎo)PEEP滴定方案與高PEEP相比對ARDS患者早期預(yù)后的影響，以期為ARDS患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 應(yīng)用計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺以及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020-06-18。檢索策略：（1）中文檢索詞：呼吸窘迫綜合征、成人、急性呼吸窘迫、正壓呼吸、呼氣末正壓通氣、食管壓、機械通氣；（2）英文關(guān)鍵 詞：Respiratory Distress Syndrome，Adult；Human ARDS；Respiratory Distress Syndrome，Acute；Adult Respiratory Distress Syndrome；Acute Respiratory Distress Syndrome；Lung，Shock；Shock Lung；ARDS，Human；ARDSs，Human；Positive-Pressure Respiration；Positive Pressure Ventilation；Positive-Pressure Ventilation；Positive-Pressure Ventilations；Ventilations，Positive-Pressure；Respiration，Positive-Pressure；Positive-Pressure Respirations；Positive Pressure Respiration；Ventilation，Positive-Pressure；Respirations，Positive-Pressure；Pressures，Positive End-Expiratory；End-Expiratory Pressures，Positive；Positive End-Expiratory Pressures；Positive End Expiratory Pressure；Pressure，Positive End-Expiratory；End-Expiratory Pressure，Positive；Positive End-Expiratory Pressure；Esophagus。閱讀文獻(xiàn)，同時通過手工檢索來查漏補缺。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗設(shè)計為臨床隨機對照試驗（RCT）；（2）研究對象為符合2012年柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)的ARDS患者［5］；（3）年齡18～80歲；（4）干預(yù)措施：試驗組為常規(guī)治療加食管壓指導(dǎo)PEEP滴定方案的機械通氣，對照組為常規(guī)治療加高PEEP指導(dǎo)的機械通氣；（5）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)（28 d死亡風(fēng)險）、次要結(jié)局指標(biāo)（氧合指數(shù)、PEEP、機械通氣天數(shù)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）試驗研究數(shù)據(jù)不全；（3）非RCT、未設(shè)計對照組的臨床RCT研究。對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行引證索引。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)評價 由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，如遇分歧則交換意見或向其他研究者咨詢。此研究收集文獻(xiàn)的主要特征包括：第一作者、發(fā)表時間、樣本數(shù)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)（28 d死亡例數(shù)、氧合指數(shù)、PEEP、機械通氣天數(shù)）。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對文獻(xiàn)的研究方法進(jìn)行質(zhì)量評價并分級［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 定量綜合分析運用Stata 16.0軟件及RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析，依據(jù)Cochrane Reviewer Handbook RCT方法對入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評定［6］，對連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standardized mean deviation，SMD），二分類變量則通過比值比（OR）表示、95%可信區(qū)間（95%CI）描述各研究間異質(zhì)性，采用I2值進(jìn)行研究間異質(zhì)性檢驗。各研究間無異質(zhì)性（P≥0.1、I2≤50%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則使用隨機效應(yīng)模型；如果研究存在明顯臨床異質(zhì)性時行亞組分析尋找異質(zhì)性來源，亞組分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性仍較大僅做描述性研究，必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況和質(zhì)量評價 檢索出相關(guān)文獻(xiàn)研究共206篇，最終納入13篇［7-19］，其中中文文獻(xiàn)9篇、英文文獻(xiàn)4篇，單中心RCT 12篇、多中心RCT 1篇，共800例患者，篩選流程圖見圖1，基本特征見表1。

表1 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者早期預(yù)后影響的Meta分析納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs about the effect of esophageal pressure-guided titrated PEEP on the early prognosis of patients with ARDS

圖1 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者早期預(yù)后影響的Meta分析文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Screening and enrollment of RCTs about the effect of esophageal pressure-guided titrated PEEP on the early prognosis of patients with ARDS

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 各研究質(zhì)量評價均為B級，納入的12項研究提到隨機分組，1項未提及隨機分組，只有9項描述分組方法，文獻(xiàn)均未描述盲法實施（見表2）。應(yīng)用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，整體偏倚風(fēng)險中等，見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險Figure 2 Bias risk

表2 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者氧合影響的Meta分析納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價Table 2 Methodological quality of the included RCTs about the effect of esophageal pressure-guided PEEP titration on oxygenation in patients with ARDS

2.3 Meta分析及亞組分析結(jié)果

2.3.1 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者28 d死亡風(fēng)險的影響 有關(guān)食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對28 d死亡風(fēng)險的影響的研究共 10 篇［7-11，13，15-17，19］，各研究異質(zhì)性較?。≒=0.390，I2=5.5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者28 d死亡風(fēng)險低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.55，95%CI（0.39，0.79），P=0.001，見圖 3〕。

圖3 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者28天死亡風(fēng)險影響的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot assessing the effect of esophageal pressure-guided PEEP titration on the risk of 28-day mortality in patients with ARDS

2.3.2 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者氧合指數(shù)的影響有關(guān)食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對氧合指數(shù)影響的研究共12篇［7-16，18-19］，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=94%），行敏感性分析，排除1篇文獻(xiàn)［9］后根據(jù)對照組PEEP調(diào)整方法行亞組分析，結(jié)果顯示，對照組為根據(jù)急性呼吸窘迫綜合征協(xié)作網(wǎng)（ARDSnet）建議調(diào)整PEEP分組的研究間各組異質(zhì)性較?。≒=0.375，I2=5.7%），對照組為常規(guī)小潮氣量治療分組的研究間各組異質(zhì)性中等（P=0.050，I2=66.6%），其他對照組調(diào)整PEEP方案雖不相同但研究間異質(zhì)性較小（P=0.305，I2=15.8%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者氧合指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=1.86，95%CI（1.65，2.08），P＜0.000 01，見圖4〕。

圖4 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者氧合指數(shù)影響的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot assessing the effect of PEEP titration guided by esophageal pressure on oxygenation index in patients with ARDS

2.3.3 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者PEEP的影響有關(guān)食管壓指導(dǎo)的PEEP滴定對PEEP影響的研究共9篇［7，9-11，15-19］，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，

I2=80%），行敏感性分析，排除1篇文獻(xiàn)［9］后根據(jù)對照組PEEP調(diào)整方法行亞組分析，結(jié)果顯示，對照組為根據(jù)ARDSnet建議調(diào)整PEEP分組的研究間各組無異質(zhì)性（P=0.443，I2=0），其他對照組調(diào)整PEEP方案雖不相同但研究間同質(zhì)性較好（P=0.626，I2=0）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者PEEP高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=1.27，95%CI（1.04，1.51），P＜0.000 01，見圖5〕。

圖5 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者PEEP影響的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot assessing the effect of esophageal pressure-guided PEEP titration on PEEP in patients with ARDS

2.3.4 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者機械通氣天數(shù)的影響 有關(guān)食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對機械通氣天數(shù)影響的研究共 7 篇［7，9，11，13，16，18-19］，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=96%），行敏感性分析，排除1篇文獻(xiàn)［9］后根據(jù)對照組PEEP調(diào)整方法行亞組分析，結(jié)果顯示，對照組為根據(jù)ARDSnet建議調(diào)整PEEP分組的研究間各組異質(zhì)性較?。↖2=4.4%，P=0.371），其他對照組調(diào)整PEEP方案雖不相同但研究間異質(zhì)性較?。↖2=0，P=0.437）。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者機械通氣天數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-1.51，95%CI（-1.79，-1.22），P＜0.000 01，見圖6〕。

圖6 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者機械通氣天數(shù)影響的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot assessing the effect of esophageal pressure-guided PEEP titration on days of mechanical ventilation in patients with ARDS

2.3.5 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示，關(guān)于食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者的28 d死亡率、氧合指數(shù)、PEEP、機械通氣天數(shù)的研究文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，關(guān)于28 d死亡率影響的研究文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不大（見圖7）。

圖7 食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者28 d死亡率、氧合指數(shù)、PEEP、機械通氣天數(shù)影響的Meta分析納入研究漏斗圖Figure 7 Funnel plot assessing the publication bias of included RCTs about the effects of esophageal pressure-guided PEEP titration on the risk of 28-day mortality，oxygenation index，PEEP value and days of mechanical ventilation in patients with ARDS

3 討論

3.1 由于ARDS患者的肺組織受損導(dǎo)致肺部不均勻，在每個呼吸周期中施加的機械力均可能會加重組織損害。PEEP可以維持呼氣末一定的肺容積（end-expiratory lung volume，EELV），降低每次呼吸周期中周期性塌陷和復(fù)張的肺泡比例，促使已經(jīng)萎陷的肺泡復(fù)張，最大限度地保持肺泡開放來減少機械通氣過程中的周期性肺不張，避免氣道和肺泡塌陷，同時降低氣道阻力［20］。PEEP的應(yīng)用可以增加ARDS患者 “嬰兒肺”的大小，使肺實質(zhì)更加均勻，這種作用機制可能會減少肺內(nèi)的動態(tài)應(yīng)變，降低發(fā)生肺損傷的風(fēng)險［21-22］。然而，在機械通氣時對于如何選擇PEEP一直缺少金標(biāo)準(zhǔn)，其中呼吸壓及潮氣量均不能反映引起肺擴張的應(yīng)力［23］。食管測壓作為一種簡便易行的操作，越來越受到人們關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，食管作為一個薄壁肌性管道，食管下段可以很好地傳遞胸腔內(nèi)壓力，在此處測到的食管壓力與胸膜腔內(nèi)壓相近，是胸腔內(nèi)壓的可靠代替，用食管內(nèi)壓代替胸腔內(nèi)壓來計算PL指導(dǎo)PEEP滴定可以實現(xiàn)患者呼吸機參數(shù)的個體化設(shè)定［24］。呼氣末時，PL=肺泡壓-胸腔內(nèi)壓=PEEP-食管壓。研究發(fā)現(xiàn)，對于ARDS患者而言，呼氣末PL通常小于零［25-26］。PL為負(fù)時會導(dǎo)致功能殘氣量減少繼而氣道和肺葉的關(guān)閉產(chǎn)生不張傷，表現(xiàn)為通氣量減少、氧合下降、呼吸力學(xué)惡化等。

3.2 本研究通過Meta分析的方法評價食管壓指導(dǎo)PEEP滴定對ARDS患者呼吸方面的影響，結(jié)果顯示，與高PEEP相比食管壓指導(dǎo)PEEP滴定能改善ARDS患者早期預(yù)后，試驗組患者28 d死亡風(fēng)險低于對照組，顯著提高患者氧合指數(shù)。試驗組通過將PL維持在0 cm H2O以上，設(shè)定PEEP水平，限制氣道壓力的同時防止肺膨脹過度，進(jìn)而減少由于氣壓傷、炎性反應(yīng)及血流動力學(xué)所造成的損害；另一方面，其通過防止肺泡表面活性物質(zhì)聚集，還可以促進(jìn)塌陷的肺泡重新開放，從而增加可用于分配潮氣量的新的肺單位，改善了氧合［27］。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者的PEEP高于對照組，適當(dāng)?shù)母逷EEP減少肺泡塌陷從而提高肺的氧合功能、改善呼吸力學(xué)、增加功能殘氣量、減少由氣道及肺周期性開合引起的剪切傷，使ARDS患者得到更好的機械通氣，可能改善患者的臨床預(yù)后，這也與FIEDLER等［28］的研究結(jié)果一致。許多臨床試驗表明，高PEEP水平可能在氧合、完善通氣機制、降低無通氣天數(shù)和減少器官功能障礙方面更有益［29］；最近發(fā)表的循證臨床實踐指南中建議，患有中度或重度ARDS的患者應(yīng)接受更高而不是更低的PEEP［30］。因此，試驗組患者能從更高的PEEP水平中獲益，與目前推薦的肺保護(hù)性通氣策略相一致［31］。本研究提示，與高PEEP指導(dǎo)的機械通氣的關(guān)鍵區(qū)別在于食管壓的測量可確定患者誰受益于更高水平的PEEP。了解患者的食管壓和PL可能會讓臨床醫(yī)生更加直觀地制定合適的PEEP調(diào)整方案，以此改善ARDS患者的預(yù)后，提高ARDS患者生存率，減少機械通氣天數(shù)。

綜上所述，食管壓指導(dǎo)PEEP滴定可以降低28 d死亡率、改善氧合指數(shù)，減少機械通氣天數(shù)，并且可以指導(dǎo)ARDS患者個體化PEEP設(shè)定，有益于ARDS患者的短期預(yù)后，推薦在ARDS患者機械通氣管理中使用食管測壓指導(dǎo)PEEP設(shè)定。

作者貢獻(xiàn)：劉甜進(jìn)行研究設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；劉甜、孫建浩、汪小迪進(jìn)行研究實施、評估、資料收集；杜玉明進(jìn)行質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。