朱明娜，張麗華*，蔣友旭，馬曉英，熊海燕，栗媛，朱麗娜，黃鑫

本研究創(chuàng)新點與局限性：

創(chuàng)新點：目前關于動態(tài)動脈硬化指數（AASI）與高血壓伴射血分數保留性心力衰竭（HFpEF）的研究較少，本研究通過觀察高血壓患者AASI與HFpEF發(fā)生的相關性，并進一步探討了AASI與HFpEF患者的心功能及心臟結構相關指標的相關性發(fā)現，AASI在高血壓患者中與HFpEF的發(fā)生相關，且與高血壓伴HFpEF患者的心功能變化及心室重構有一定的相關性，并由此推斷AASI可能通過參與心室的重構從而影響著HFpEF的發(fā)生、發(fā)展。

局限性：（1）樣本量較?。唬?）本研究為回顧性研究，不能嚴格控制混雜因素；（3）本研究只能通過研究結果推斷AASI可能參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展，未能通過相關試驗明確其作用機制。

心力衰竭作為所有心血管疾病的終末階段，其死亡率高于其他心血管疾?。?］。心力衰竭患者中射血分數保留性心力衰竭（HFpEF）所占的比例高達40%～71%［2］，然而與射血分數下降性心力衰竭（HFrEF）相比，HFpEF患者心力衰竭相關的生物標志物及超聲心動圖等心功能指標改變并不明顯，以致在臨床上很容易漏診，我國目前對此類心力衰竭的診斷率非常低［3］，不能及時明確診斷并及時干預，是導致其預后差，甚至有著比HFrEF更高的病死率的主要原因。

有研究顯示，HFpEF患者中約80%合并有高血壓［4］，多項研究支持高血壓是導致HFpEF發(fā)生的最主要原因［5］，所以在高血壓患者中能提前預測、早期診斷HFpEF并能明確評估其病情的嚴重程度顯得尤為重要?，F普遍較認可動態(tài)動脈硬化指數（AASI）用于預測高血壓患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率［6］，但是目前AASI與HFpEF的研究尚少，本文重在觀察高血壓患者AASI與HFpEF發(fā)生的相關性，并進一步探討AASI與心臟功能及心室重構的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018—2019年入住鄭州大學第二附屬醫(yī)院心內科的高血壓患者210例為研究對象，其中男104例，女106例；平均年齡（70.7±12.0）歲。依據患者是否伴有HFpEF分為HFpEF組112例，非HFpEF組98例。HFpEF組按紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級分為A亞組（Ⅰ～Ⅱ級）63例、B亞組（Ⅲ～Ⅳ級）49例。（1）納入標準：既往有或無高血壓病史入院后非藥物狀態(tài)下，兩次或兩次以上，非同日多次重復血壓平均值收縮壓（DBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 張 壓（SBP）≥90 mm Hg；HFpEF診斷符合2016年歐洲心臟病學會（ESC）指南中HFpEF的診斷標準［7］；基本資料完善。（2）排除標準：繼發(fā)性高血壓、白大衣高血壓；先天性心臟病、嚴重瓣膜病、限制性心肌病、肥厚型心肌病、先天性心臟病、縮窄性心包炎以及其他的心包疾病；其他的非心源性因素引起的心力衰竭，如免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病等；嚴重的肝腎功能不全、甲狀腺功能異常、貧血、呼吸系統(tǒng)疾病、心律失常。本研究經鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象均已簽署相關知情同意書。

1.2 研究方法 記錄患者的性別、年齡、入院時SBP和DBP、心率（HR）及服藥史〔血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、地高辛、醛固酮受體拮抗劑（MRA）、利尿劑〕，并于入院后空腹采血送檢獲得實驗室指標〔血肌酐（Scr）、血尿酸（BUN）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）〕、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP），行心臟超聲心動圖檢查，記錄左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVDd）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心房內徑（LA），需連續(xù)測量3次，取其平均值。再根據 Devereux公式計算出左心室質量（LVM），LVM（g）=1.04×〔（IVST+LVPWT+LVDd）3-LVDd3〕-13.6；左心室質量指數（LVMI，g/m2）=LVM/體表面積（BSA）（m2）〔BSA（男）=0.005 7×身高 （m）+0.012 1×體質量（kg）+0.088 2，BSA（女）=0.007 3×身高 （m）+0.012 7×體質量（kg）-0.210 6［8］〕。AASI的獲取［9］：采用全自動動態(tài)血壓監(jiān)測儀測量患者的24 h動態(tài)血壓，日間至少每30 min監(jiān)測1次，夜間至少每60 min監(jiān)測1次，白晝時間與夜間時間定義為6 am～10 pm，10 pm～6 am，并且有效血壓讀數需達到應測次數的80%以上。再利用測得的血壓數據，分析DBP與SBP之間的動態(tài)變化，以SBP為自變量，DBP為因變量，進行線性回歸分析，計算出斜率β，則AASI=1-β。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關分析探討AASI與心功能相關指標（NT-proBNP、LVEF）和心室結構相關指標（LVDd、LVMI ）的相關性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組間性別、入院SBP、入院DBP、HR、ALT、AST、空腹血糖、CHO、TG、HDL、LDL、ACEI/ARB服用比例、β-受體拮抗劑服用比例、CCB服用比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。HFpEF組患者年齡、Scr、BUN、利尿劑服用比例均高于非HFpEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。因為非HFpEF組未服用地高辛、MRA，未進行兩組間的比較。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between hypertensive patients with and without HFpEF

2.2 兩組患者 NT-proBNP、LVEF、LVDd、LVMI、AASI比 較 HFpEF 組 NT-proBNP、LVMI、LVDd、AASI均高于非HFpEF組，而LVEF低于非HFpEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組間NT-proBNP、LVEF、LVDd、LVMI、AASI比較（±s）Table 2 Comparison of NT-proBNP，LVEF，LVDd，LVMI and AASI between hypertensive patients with and without HFpEF

表2 兩組間NT-proBNP、LVEF、LVDd、LVMI、AASI比較（±s）Table 2 Comparison of NT-proBNP，LVEF，LVDd，LVMI and AASI between hypertensive patients with and without HFpEF

注：NT-proBNP=N末端B型腦鈉肽前體，LVEF=左心室射血分數，LVDd=左心室舒張末期內徑，LVMI=左心室質量指數，AASI=動態(tài)動脈硬化指數

組別 例數 NT-proBNP（ng/L）LVEF（%）LVDd（mm）LVMI（g/m2） AASI HFpEF 組 112 1 806.44±589.57 58.16±5.33 53.37±6.18 126.85±23.91 0.55±0.13非 HFpEF 組 98 78.52±28.20 62.10±4.51 47.34±6.39 110.76±19.70 0.49±0.15 t值 -28.98 5.73 -6.92 -5.36 -3.05 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.003

2.3 HFpEF組亞組間心功能及心室結構相關指標、AASI的 比 較 A 亞 組 NT-proBNP、LVDd、LVMI、AASI低于B亞組，而LVEF高于B亞組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 亞組間AASI、NT-proBNP、LVMI、LVDd、LVEF比較（±s）Table 3 Comparison of AASI，NT-proBNP，LVMI，LVDd and LVEF between hypertensive patients with HFpEF of NYHA class II-III and those of NYHA class III-IV subgroups

表3 亞組間AASI、NT-proBNP、LVMI、LVDd、LVEF比較（±s）Table 3 Comparison of AASI，NT-proBNP，LVMI，LVDd and LVEF between hypertensive patients with HFpEF of NYHA class II-III and those of NYHA class III-IV subgroups

組別 例數 NT-proBNP（ng/L）LVEF（%）LVDd（mm）LVMI（g/m2） AASI A 亞組 63 1 417.10±363.28 60.79±5.04 50.67±5.55 118.83±18.46 0.53±0.13 B 亞組 49 2 307.08±418.86 54.67±3.38 56.80±5.12 137.03±26.19 0.58±0.13 t值 -12.10 7.68 -5.99 -4.31 -2.30 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.024

2.4 HFpEF組AASI與心臟功能及心室結構相關指標的相關性分析 高血壓伴HFpEF患者的AASI與NT-proBNP（r=0.434，P＜0.001）、LVDd（r=0.470，P＜0.001）、LVMI（r=0.417，P＜0.001） 呈正相關，與 LVEF（r=-0.410，P＜0.001）呈負相關（r=-0.410，P＜0.05）。

3 討論

HFpEF主要的病理基礎是心肌發(fā)生向心性肥厚，纖維化引起心室壁僵硬度增加、順應性下降而致的心室舒張功能障礙［10］。對于高血壓患者，長期的高血壓狀態(tài)可通過后負荷的增加和神經體液因素導致心肌肥厚、纖維化，使左心室發(fā)生重構、僵硬度增加，最終導致心室舒張功能障礙。且有研究表明，高血壓患者中多數既往或目前有左心室重構的現象［5］。目前普遍比較認可AASI作為預測心腦血管疾病發(fā)生的一項指標。AASI是LI等［9］在2006年基于血流動力學的原理提出的一個可以用來反應動脈硬化的指標，AASI的數值越接近于0，說明動脈彈性越好，反之則越差，即動脈硬化越嚴重［11］。而動脈硬化越嚴重的患者，越易使心肌缺血以及心肌發(fā)生炎性改變從而導致心肌重構。現已有數項研究顯示，AASI不僅與動脈硬化有關，還與左心室重構有著密切聯系［12-13］。除此之外，AASI還是可以反映血壓節(jié)律異常等信息的血管綜合指標［14］，血壓節(jié)律異常的患者，交感神經常是過度興奮的，交感神經興奮不僅可以激活RAAS系統(tǒng)，還可以使炎癥加劇。而HFpEF的病理生理機制比較復雜，現尚未完全明確。但是有研究在HFpEF患者心內膜心肌組織的活檢中發(fā)現心肌膠原含量與炎性細胞的數量呈正相關，這可能提示炎性反應在心肌細胞的重塑過程中有重要作用［15］。也有研究發(fā)現，在微血管內皮炎癥和心肌缺氧以及心肌細胞死亡等病理狀態(tài)下會導致心肌成纖維細胞向損傷部位遷移和增殖，并激活心肌成纖維細胞從而造成心肌重構［16］。同時還有研究表明，神經內分泌系統(tǒng)的異常激活也可能是HFpEF發(fā)生的機制，例如腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)的異常激活和伴隨的氧化應激參與了左心室纖維化和舒張功能障礙的發(fā)生、發(fā)展，且RAAS也是導致血管重塑，增加心臟后負荷并誘導血壓升高和左心室肥厚的重要原因［17］。所以本文通過HFpEF發(fā)生的病理生理機制猜想AASI在高血壓患者中是否可以作為預測HFpEF的發(fā)生及評估其病情嚴重程度的指標。

在本研究中，HFpEF組患者平均年齡明顯高于非HFpEF組，這與既往關于HFpEF的研究［18］相符。然而性別構成比在本研究中無統(tǒng)計學差異，這與既往研究［19］不符，可能與樣本量較小有關。本研究中HFpEF組患者AASI明顯高于非HFpEF組，該結果提示AASI在高血壓患者中可能與HFpEF的發(fā)生有關，但需要進一步深入研究證明其相關性。臨床上通常用NT-proBNP、LVEF的變化表示心功能變化［20］，用LVMI、LVDd的改變表示心室重構［21］。本研究進一步將HFpEF患者按NYHA心功能分級進行分組，結果顯示，A亞組NT-proBNP、LVDd、LVMI、AASI低于B亞組，而LVEF高于B亞組。臨床上通常應用NYHA心功能分級及心功能變化、心室重構程度來綜合評估心力衰竭的嚴重程度，該結果提示AASI的升高可能不僅與高血壓患者HFpEF的發(fā)生有關，而且可能與HFpEF的嚴重程度有關。為進一步明確AASI與HFpEF的嚴重程度的相關性，本文在HFpEF組進一步行AASI與心臟功能及心室結構相關性分析。WANG等［22］的研究中發(fā)現AASI與心室肥厚相關；陳薈荷等［13］在老年高血壓人群中的研究發(fā)現，AASI與LVM有一定的相關性。本研究結果顯示，AASI與LVMI、LVDd呈正相關，且AASI與NT-proBNP呈正相關，與LVEF呈負相關，但吳秸等［23］在冠心病心力衰竭人群的研究中顯示AASI與NT-proBNP、LVEF的相關性不明顯，這可能與樣本量較少、伴隨疾病不同及混雜因素較多有關。該研究結果提示，AASI在一定程度上與高血壓伴HFpEF患者的心室重構的程度及心功能變化相關。所以綜合本研究結果推論AASI有望成為診斷及評估HFpEF嚴重程度的指標。

綜上所述，AASI的升高可能與高血壓患者HFpEF的發(fā)生有關，但AASI與高血壓伴HFpEF患者的心功能的改變及心室重構程度有著明確的相關性。綜合證實了AASI可能參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展，在高血壓人群中有望成為預測HFpEF發(fā)生及評估病情嚴重程度的參考指標。

作者貢獻：朱明娜、張麗華進行文章的構思與設計；張麗華進行研究的實施與可行性分析；朱明娜進行數據收集，撰寫論文；朱明娜、黃鑫進行數據整理，結果的分析與解釋；朱明娜、馬曉英進行統(tǒng)計學處理；朱明娜、朱麗娜進行論文的修訂；熊海燕、栗媛負責文章的質量控制及審校；張麗華、蔣友旭對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。