周 軍,段 玲,高 燕,阿智祥,謝余澄,李霽偉,武紅芳

1.云南省昆明市兒童醫(yī)院病理科，云南昆明 650028;2.云南省第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南昆明 650034

腎惡性橫紋肌樣瘤(MRTK)是一種好發(fā)于嬰幼兒的少見(jiàn)高度侵襲性惡性腫瘤[1],在所有兒童惡性腫瘤中，腎臟腫瘤約占7%，而MRTK僅約占兒童腎臟腫瘤的0.9%～2.0%[2]。本研究回顧性分析4例MRTK患者的臨床和病理資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析昆明市兒童醫(yī)院2006年1月至2019年10月收治的4例MRTK患者的臨床和病理資料(表1)，其中男2例，女2例；年齡4個(gè)月至1歲8個(gè)月，平均(10.50±6.81)個(gè)月。臨床表現(xiàn)：4例均有不同程度的肉眼血尿，其中1例患兒從床上墜落導(dǎo)致血尿來(lái)醫(yī)院就診時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟包塊?；純貉鍖W(xué)檢查可見(jiàn)鐵蛋白(Ferritin)和乳酸脫氫酶(LDH)不同程度增高。所有患兒行增強(qiáng)CT檢查(圖1)，右腎體積增大，可見(jiàn)混雜密度灶，增強(qiáng)后見(jiàn)斑點(diǎn)樣強(qiáng)化；左腎胞膜下見(jiàn)實(shí)質(zhì)性成分為主的包塊，內(nèi)見(jiàn)小斑片狀稍低密度灶，增強(qiáng)后內(nèi)見(jiàn)條狀小血管樣強(qiáng)化。均提示腎臟腫瘤占位，術(shù)前臨床診斷均考慮腎母細(xì)胞瘤。

表1 4例MRTK患者的臨床和病理資料

注：A為腫瘤位于右腎；B為腫瘤位于左腎。圖1 增強(qiáng)CT檢查結(jié)果

1.2病理檢查 對(duì)4例患者的病理切片重新由經(jīng)驗(yàn)豐富的高級(jí)職稱(chēng)病理醫(yī)生顯微鏡下復(fù)片。采用Envision二步法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，乙二胺四乙酸高pH值(pH9.0)、高溫、高壓修復(fù)，二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色。一抗采用細(xì)胞角蛋白(CK)、上皮膜抗原(EMA)、波形蛋白(Vimentin)、分化簇99(CD99)、CD34、腎母細(xì)胞瘤抑癌因子(WT1)、神經(jīng)特異蛋白100(S100)、結(jié)蛋白(Desmin)、細(xì)胞周期素D1(CyclinD1)、肌漿蛋白(Myogenin)、腫瘤抑制基因(INI1)，所有抗體均購(gòu)于Gene科技有限公司。

1.3治療方法及隨訪(fǎng) 4例患者均采用腎臟腫瘤手術(shù)根治術(shù)，其中1例確診后放棄治療，余下3例均進(jìn)行化療，采用卡鉑、依托泊苷、環(huán)磷酰胺等化療藥物。均通過(guò)查詢(xún)門(mén)診就診資料、住院治療資料及電話(huà)方式進(jìn)行隨訪(fǎng)。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征 4例MRTK患兒中男性2例，女性2例，平均年齡(10.50±6.81)個(gè)月；2例發(fā)生在左腎，2例腫瘤位于右腎；4例患兒均有肉眼血尿癥狀，2例伴腹痛。其中1例發(fā)生墜落導(dǎo)致腫瘤破裂形成肉眼血尿入院就診，4例術(shù)前臨床均診斷為腎母細(xì)胞瘤。MRTK缺乏特異性的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，臨床上通過(guò)檢測(cè)LDH反映腫瘤負(fù)荷情況,本組患兒LDH水平為(969.75±562.54)U/L(參考范圍67～394 U/L)，患兒均進(jìn)行腎臟腫瘤根治術(shù)，術(shù)后1例病情急轉(zhuǎn)，家屬放棄治療，3例采用卡鉑、依托泊苷、環(huán)磷酰胺等藥物進(jìn)行化療。

2.2病理診斷及免疫組織化學(xué)染色 該組患兒的病理診斷最終確診為MRTK，病理檢查大體特征：腫瘤通常體積較大，無(wú)包膜，邊界不清，質(zhì)地較軟；切面灰紅色或灰褐色，常伴有出血和壞死。HE染色形態(tài)特征：腫瘤由形態(tài)較一致的多角形彌漫排列的增殖橫紋肌樣細(xì)胞組成,細(xì)胞核大而圓,呈泡狀,核仁明顯;細(xì)胞質(zhì)內(nèi)嗜伊紅色性表達(dá)豐富,可見(jiàn)大圓形特異性嗜酸性包涵體(圖2A、2B),腫瘤常伴有出血和壞死。免疫組織化學(xué)染色：本組4例Vimentin (+)，INI1、Myogenin和Desmin(-)，CD99、CD34、WT1、S100、CyclinD1、CK、EMA均呈不同程度陽(yáng)性表達(dá)，分別為2、1、1、3、2、3、2例，見(jiàn)圖2C、2D。

注：A為HE染色示多角形彌漫排列的增殖橫紋肌樣細(xì)胞,細(xì)胞核大而圓,呈泡狀,核仁明顯,×200;B為HE染色示細(xì)胞質(zhì)內(nèi)嗜伊紅色性表達(dá)豐富,可見(jiàn)大圓形特異性嗜酸性包涵體，×400;C為免疫組織化學(xué)染色示腫瘤細(xì)胞Vimentin(+),×200，EnVision法;D為免疫組織化學(xué)染色示腫瘤細(xì)胞INI1(-)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(+),×200，EnVision法。圖2 HE染色及免疫組織化學(xué)染色病理診斷

2.3隨訪(fǎng)結(jié)果 本組4例患兒，1例確診后放棄治療，8個(gè)月后死亡，余下3例均獲得隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間2～25個(gè)月，平均(11.50±9.75)個(gè)月。由于本組患兒年齡均較小，化療期間患兒均不同程度出現(xiàn)骨髓抑制和感染性發(fā)熱，臨床給予血小板輸注及氟氯西林鈉抗感染對(duì)癥處理。本組3例死亡患兒均在確診后1年內(nèi)死亡，而且都是低齡兒童。

3 討 論

MRTK是一種可能起源于胚胎干細(xì)胞或生殖細(xì)胞的少見(jiàn)高度惡性腫瘤[3]，曾一度被認(rèn)為是腎母細(xì)胞瘤的特殊亞型。HAAS等[4]于1981年正式將其定義為獨(dú)立類(lèi)型腫瘤，并命名為MRTK。

MRTK臨床特點(diǎn)：多發(fā)于嬰幼兒，95%發(fā)生于3歲以下，平均年齡11個(gè)月，男性稍多，男女比例1.5∶1.0[5]，MRTK臨床上無(wú)特異性表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肉眼血尿。本研究4例因肉眼血尿就診,其他亦可表現(xiàn)為腹脹、腹痛等非特異性癥狀。MRTK轉(zhuǎn)移率較高，可能出現(xiàn)一些轉(zhuǎn)移引起的癥狀。有研究發(fā)現(xiàn),80%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)于腎周淋巴結(jié)、脈管等，亦可見(jiàn)于肺、肝、腦、淋巴結(jié)和骨骼等[6]。部分患者伴有高鈣血癥，血清LDH和Ferritin明顯增高。MRTK在影像上與Wilms瘤很難分辨，所以MRTK術(shù)前常被誤診為Wilms瘤。

MRTK病理特點(diǎn)：MRTK的診斷主要還是依靠病理學(xué)檢查，腫瘤大體標(biāo)本無(wú)包膜，切面呈魚(yú)肉樣，多有出血、壞死及囊性變，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與腎實(shí)質(zhì)無(wú)明顯的分界。鏡下典型特征表現(xiàn)為形態(tài)較為一致的多角形腫瘤細(xì)胞彌漫分布，細(xì)胞中等大小，具有大核仁、豐富細(xì)胞質(zhì)的橫紋肌樣細(xì)胞和經(jīng)典嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的包涵體。免疫組織化學(xué)染色透明包涵體強(qiáng)表達(dá)Vimentin、灶性表達(dá)CK、EMA，部分腫瘤還不同程度表達(dá)S100、CD99、CD34、WT1等，不表達(dá)INI1、Desmin、Myogenin和CyclinD1。分子遺傳學(xué)研究顯示，MRTK均有22q11.2的SMARCB/INI1基因缺失和突變[7]。INI1基因?yàn)槟[瘤抑制基因，其編碼的INI1蛋白是哺乳動(dòng)物SWI/SNF復(fù)合物的組分，以三磷酸腺苷依賴(lài)的方式改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)，此基因失活可能通過(guò)其作用于染色體結(jié)構(gòu)而改變基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤形成[8-9],MRTK因INI1/SMARCB1基因缺失，用單抗INI1/hSNF5染色,腫瘤細(xì)胞陰性。

MRTK的鑒別診斷：MRTK應(yīng)與腎母細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞肉瘤、腎細(xì)胞癌等鑒別，其關(guān)鍵是MRTK有INI1的表達(dá)缺失。腎母細(xì)胞瘤一般有巢狀的原始胚芽組織或原始的腎小管及腎小球成分。透明細(xì)胞肉瘤腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)淡染，核仁小，染色質(zhì)呈顆粒狀，黏液多亦可以見(jiàn)到雞爪樣分支血管，這些形態(tài)特征有利于鑒別于MRTK。腎細(xì)胞癌在兒童中最常見(jiàn)的亞型是Xp11.2轉(zhuǎn)錄因子E3(TFE3)相關(guān)性腎細(xì)胞癌，其特征是Xp11.2染色體上的TFE3基因易位。組織學(xué)特征為透明細(xì)胞組成的乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核大，可見(jiàn)核仁，間質(zhì)可見(jiàn)玻璃樣變性，免疫組織化學(xué)顯示該腫瘤可見(jiàn)細(xì)胞核TFE3陽(yáng)性[10]。

MRTK的治療和預(yù)后：治療采用以手術(shù)為主，化療、選擇性放療及骨髓干細(xì)胞移植為輔的綜合性治療,隨著分子生物學(xué)的發(fā)展及針對(duì)性靶向藥物的研制[11-12]，有望給該腫瘤患者帶來(lái)新的希望。MRTK是一種高度惡性的腫瘤，總體來(lái)說(shuō)預(yù)后不佳，轉(zhuǎn)移率和病死率高?；純旱纳嫫谂c腫瘤分期及就診年齡大小有明顯相關(guān)性[13-14]，80%的患者為Ⅲ、Ⅳ期，對(duì)化療不敏感，80%的患者1年內(nèi)死于腫瘤[15]。本研究隨訪(fǎng)時(shí)間為2～25個(gè)月，1例生存，余3例死亡。

總之，兒童MRTK好發(fā)于嬰兒，多因血尿就診，有高度侵襲性，進(jìn)展迅速，診斷主要依靠病理檢查，總體上對(duì)化療、放療均不敏感，預(yù)后極差。