林莉，傅崇德，李濤

1.西安航天總醫(yī)院超聲科，陜西 西安 710000；2.西安航天總醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710000；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710000

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)。在美國(guó)腫瘤統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，2020 年新增膀胱腫瘤確診病例81 400 例，死亡病例17 980例[1]，對(duì)人類(lèi)生命健康造成嚴(yán)重威脅。因此，簡(jiǎn)便可行的篩查方法對(duì)膀胱腫瘤早診斷及早治療具有重要意義[2-4]。雖然2020年歐洲泌尿和2014年中國(guó)泌尿外科指南顯示[5-6]，平掃及增強(qiáng)CT 是確定膀胱腫瘤TNM 分期的首選方式，但是存在輻射暴露及經(jīng)濟(jì)成本較高的缺點(diǎn)。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)被廣泛用于臨床，并且在膀胱腫瘤的診斷中具有獨(dú)特的作用[7]。因此，本研究對(duì)CEUS在膀胱腫瘤TNM分期評(píng)估中的價(jià)值進(jìn)行探討，為臨床的推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類(lèi)型：包含CEUS 評(píng)估膀胱腫瘤TNM 分期的診斷性研究。(2)研究對(duì)象：膀胱癌患者。(3)干預(yù)措施：驗(yàn)組采用CEUS 方法進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，對(duì)照組采用組織病理學(xué)診斷或CT 評(píng)估。(4)結(jié)局指標(biāo)：CEUS 對(duì)膀胱腫瘤診斷的真陽(yáng)性例數(shù)、假陽(yáng)性例數(shù)、假陰性例數(shù)及真陰性例數(shù)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①包含動(dòng)物的基礎(chǔ)性研究；②病理組織學(xué)提示非膀胱腫瘤者；③無(wú)法提取四格表中數(shù)據(jù)者；④個(gè)案報(bào)道、綜述類(lèi)文獻(xiàn)；⑤非中英文語(yǔ)種發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 由2 名研究者采用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2020 年7 月，收集包含超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤分期的文獻(xiàn)，同時(shí)對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。檢索詞：膀胱癌、膀胱腫瘤、超聲造影。英文檢索詞：bladder cancer、bladder tumor、bladder carcinoma、contrast-enhanced ultrasound、ultrasonography。PUBMED 檢索策略：#1 bladder cancer；#2 bladder tumor；#3 bladder carcinoma；#4“Contrast-enhanced ultrasound”；#5 ultrasonography；#6 #1 OR #2 or #3；#7 #4 OR#5；#8#6 AND#7。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2 名研究者根據(jù)資料提取表格獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，若研究中存在多組數(shù)據(jù)，則進(jìn)行轉(zhuǎn)化后再提取[8]，如遇到分歧，通過(guò)與第3 名研究者協(xié)商決定。資料提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、國(guó)籍、病例數(shù)、研究類(lèi)型、樣本量、真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性、真陰性等診斷結(jié)果。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究質(zhì)量采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的QUADAS-2 工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。若結(jié)果存在分歧，通過(guò)協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Meta-Disc 1.4 軟件進(jìn)行診斷性分析。若曲線圖提示閾值效應(yīng)存在，通過(guò)擬合匯總受試者工作特征(SROC)曲線、AUC 判斷其診斷效能；若不存在閾值效應(yīng)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2＞50%)對(duì)存在異質(zhì)性的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，采用固定效應(yīng)模型(I2＜50%)對(duì)無(wú)異質(zhì)性數(shù)據(jù)合并分析。采用Stata15.1軟件評(píng)估發(fā)表偏倚并探討臨床實(shí)用性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出中英文文獻(xiàn)共500 篇，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文后最終納入11篇[9-19]文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的11篇文獻(xiàn)中英文文獻(xiàn)3篇[10,12,15]，其余均為中文。其中3篇[14,18-19]文獻(xiàn)對(duì)CEUS和CT進(jìn)行了比較；3篇[10,12,15]文獻(xiàn)為前瞻性研究；2 個(gè)研究[12-13]中包含了不同研究者的結(jié)果，因而對(duì)這2個(gè)研究的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行分析。納入研究的特點(diǎn)見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1。

2.3 結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) sROC 曲線平面圖檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不呈“肩臂”狀分布，提示不存在閾值效應(yīng)；進(jìn)一步檢驗(yàn)Spearman 相關(guān)系數(shù)為-0.248，P=0.489，也表明不存在閾值效應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示不存在異質(zhì)性(I2=33.5%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

表1 納入研究的基本特征

圖1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.2 診斷結(jié)果 超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的合并敏感性為0.95(0.93~0.98)、合并特異性為0.91 (0.87~0.94)、合并陽(yáng)性似然比為9.02 (6.33~12.85)、合并陰性似然比為0.05(0.03~0.09)、合并診斷比值比為147.01 (73.48~294.12)(圖2~圖6)。SROC曲線下面積AUC 為0.985 4，Q*指數(shù)為0.988 0(圖7)。3個(gè)研究[14，18-19]比較了CEUS與CT的診斷符合率，固定效應(yīng)模型分析后發(fā)現(xiàn)，在評(píng)估膀胱腫瘤的TNM 中，CEUS 的診斷符合率高于CT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003，圖8)。

圖2 超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的敏感性

圖3 超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的特異性

圖4 超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的陽(yáng)性似然比

圖5 超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的陰性似然比

圖6 超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的比值比

圖7 超聲造影評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的sROC曲線

圖8 CEUS和CT在膀胱腫瘤TNM分期的診斷符合率比較的森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚分析 Deeks圖散點(diǎn)分布于回歸線兩側(cè)，對(duì)稱(chēng)性差，提示可能存在發(fā)表偏倚(P=0.04，圖9)。

圖9 納入研究發(fā)表偏倚的Deeks圖

2.3.4 臨床實(shí)用性 繪制Fagan 圖顯示，設(shè)定實(shí)驗(yàn)前概率為25%時(shí)，CEUS診斷膀胱腫瘤TNM分期正確率為78%，而CEUS有1%的漏診率。當(dāng)設(shè)定實(shí)驗(yàn)前概率為50%、75%時(shí)，CEUS診斷膀胱腫瘤TNM分期正確率91%、97%，而漏診率為4%和12%(圖10)。

圖10 CEUS評(píng)估膀胱腫瘤TNM分期的Fagan圖

3 討論

根據(jù)腫瘤組織侵犯的程度，膀胱腫瘤分為非肌層浸潤(rùn)性和肌層浸潤(rùn)性，對(duì)于不同TNM 分期和組織分級(jí)的膀胱腫瘤，臨床上采取不同的處理方式[20]。因此，準(zhǔn)確的TNM分期對(duì)疾病的治療至關(guān)重要。

超聲檢查通常是首先進(jìn)行的影像學(xué)檢查，臨床上已廣泛用于膀胱病變的篩查和診斷。傳統(tǒng)的灰級(jí)超聲被廣泛用于膀胱腫瘤的初篩，然而其檢測(cè)膀胱病變的準(zhǔn)確性和敏感性相對(duì)較低，檢測(cè)膀胱壁侵犯和腫瘤的微血管困難[23]，漏診率較高，診斷價(jià)值有限。平掃及增強(qiáng)CT 被推薦用于術(shù)前分期的評(píng)估[5-6]，在腫瘤的檢測(cè)和分期方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其在評(píng)估深部浸潤(rùn)性腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面；然而，CT不能顯示單獨(dú)的膀胱壁層，用它來(lái)評(píng)估腫瘤的浸潤(rùn)程度是不可靠的，并且存在輻射暴露的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)尿道膀胱鏡檢查及腫瘤切除亦存在漏診及切除不充分的可能[21]。一些金屬植入物患者是MRI檢查的禁忌證，由于腫瘤組織充血和急性水腫，存在膀胱癌過(guò)度分期的可能[22]。

CEUS利用含有惰性氣體脂質(zhì)外殼組成的微氣泡的超聲波造影劑，這些氣泡沿血管通道在體內(nèi)分布，根據(jù)氣泡與聲波接觸時(shí)產(chǎn)生的混響來(lái)檢測(cè)氣泡的存在，實(shí)時(shí)檢測(cè)腫瘤的血管密度和血栓的流動(dòng)性，在膀胱診斷中具有重要作用，有助于評(píng)估膀胱壁侵犯深度和微血管的檢測(cè)[23]，并可據(jù)此對(duì)腫瘤組織分級(jí)[24]。盡管CEUS 在膀胱腫瘤診斷中的應(yīng)用很少，但仍有一些研究探討其在膀胱腫瘤診斷中的價(jià)值。在超聲造影中，當(dāng)膀胱壁肌肉層相對(duì)過(guò)低增強(qiáng)時(shí)，認(rèn)為腫瘤是淺表的，增強(qiáng)腫瘤組織對(duì)膀胱壁肌層的破壞證實(shí)了腫瘤[25]的浸潤(rùn)特征，而膀胱血塊在超聲所有期均未顯示增強(qiáng)，借此可與腫瘤區(qū)別。

CEUS對(duì)膀胱腫瘤分期的描述具有較好的特異性和敏感性。DRUDI等[24]對(duì)144例膀胱腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，超聲造影的敏感性和特異性分別為90.9%和85.7%，CEUS通過(guò)典型的增強(qiáng)模式以及特殊的超聲灌注對(duì)比曲線，能夠有效鑒別低級(jí)別和高級(jí)別膀胱癌。2017年，LI等[7]對(duì)192例膀胱腫瘤患者分析中發(fā)現(xiàn)，在高級(jí)別的腫瘤中造影劑呈現(xiàn)“快進(jìn)慢出”現(xiàn)象，敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為86%、90%和88%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為92%和82%；而在低級(jí)別腫瘤中表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”，敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為85%、89%和88%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值為85%和89%。本研究中，CEUS 評(píng)估膀胱腫瘤TNM 分期的合并敏感性為95%，合并特異性為91%，這一結(jié)果略高于既往研究。這可能是由于CEUS不能準(zhǔn)確判定膀胱固有層的侵犯[26]，本研究將TNM 分期中Ta 和T1合并為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，則檢測(cè)的敏感性和特異性提高。

然而，CEUS也有一些局限性，比如很難識(shí)別小于5 mm 的小病變。NICOLAU 等[23]研究表明，CEUS 檢測(cè)膀胱癌的敏感性對(duì)于大于5 mm的腫瘤達(dá)到94.7%，而對(duì)于小于5 mm的腫瘤敏感性為20%，CEUS顯示出極低的陰性預(yù)測(cè)值(28.57%)。此外，與其他醫(yī)學(xué)成像技術(shù)相比，CEUS更依賴(lài)于醫(yī)生的實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，CEUS在術(shù)前膀胱腫瘤TNM分期的評(píng)估中具有較高的診斷價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。