王 勝,李宗齊,陳 嵐,,陳東浩

（1.上海理工大學 醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093；2.杭州暢溪制藥有限公司， 杭州 311121）

在制藥工業(yè)中，粉末的混合、充填、灌裝等各個基本單元操作都與粉末的流動性有關。比如在有下料過程的工藝中，粉末流動性不佳會導致下料量不均，甚至下料堵塞。尤其對于部分高端制劑的生產(chǎn)，如無論是膠囊型還是泡罩型的粉霧劑，不僅要求劑間劑量均一，而且單個劑量極其微小，甚至只有幾毫克，處方粉末流動性的微小差異都可能影響下料及灌裝劑量的穩(wěn)定和均一[1]。粉末流動性檢測方法主要有休止角法、壓縮度法、剪切實驗法、Carr指數(shù)法[2]。其中：休止角是測定粉末粒子間摩擦力相關的特性值[3]；壓縮度測定法是通過粉末的填充性和振實前后的狀態(tài)體現(xiàn)流動性[4]；剪切法是直接測定粉末的力學流動特性[5]；Carr指數(shù)的評價基準是在這些測定法的基礎上由經(jīng)驗確定的[6]。但在實際應用中，這些方法受環(huán)境條件影響大，操作過程中人為因素帶來的測量誤差大，結果重現(xiàn)性不好。尤其對物性接近的材料，這些方法對流動性差異的區(qū)分能力不夠，不能精確描述實際工藝中動態(tài)粉末的流動行為。在傳統(tǒng)方法的基礎上，黃琳等[7]使用FT4流變儀和TA質構儀，對比了不同儀器用剪切法測量粉末的流動；Jiang等[8]嘗試用振動毛細管法區(qū)分粉末的流動性。這些方法都在一定程度上進行了粉末流動性的測試，但并沒有進行粉末細微流動性差異的區(qū)分以及對粉末流動性進行指標定量。

本文研究了一種基于振動微量下料技術的藥物粉末流動性檢測方法，即通過振動激勵，使原本處于靜止狀態(tài)的粉末進入流化狀態(tài)，并從特定尺寸的細管孔口流出。通過這一動態(tài)下料過程，對不同粒徑的藥物粉末進行流量測試。流量受粉末物性和設備參數(shù)的影響，在設備參數(shù)與環(huán)境條件不變的情況下，流量能夠反映出粉末流動性的差異。以吸入級乳糖作為藥物模型，考察該流動性檢測方法的靈敏度，確定測試范圍及其適用性，結合粉體流動模型，表征不同粒徑藥物粉末的流動性能。

1 材料與方法

1.1 儀器

本實驗采用的儀器包括：單片機控制器（Arduino RAMPSv1.4）、計算機、微量電子天平（上海?？惦娮觾x器廠，AB135S）、單點靜電消除器（FRASER，HP5012）、偏心振動馬達、細管式玻璃流道。測量裝置流程如圖1所示。首先對樣品進行過篩，除靜電；然后設計計算機程序，控制單片機通道信號電壓，驅動馬達振動，為振動下料系統(tǒng)提供外加激勵，進行粉末的預振動；再改變程序，使粉末在不同振動模式下從靜止到振實，再到多次連續(xù)下料。下料質量由電子天平稱量，數(shù)據(jù)由計算機采集。

圖1 粉末流動性測量裝置Fig.1 Measuring device for flowability of powder

1.2 材料與粒徑測量

乳糖 Lactohale?100（LH100）、Respitose?SV010（SV010）、Respitose?SV003（SV003）、Respitose?ML001（ML001）、Respitose?ML003（ML003）和Lactohale?210（LH210）購自DFE Pharma（荷蘭）；Inhalac?120（Inhalac120）和Inhalac?230（Inhalac230）購自Meggle Pharma（德國）。

使用激光粒度儀HELOS-RODOS（新帕泰克，德國）對樣品粒徑分布情況進行測量。實驗采用干粉進料和分散系統(tǒng)（RODOS/M），與激光測試系統(tǒng)（HELOS）相結合，選用R5鏡頭，在分散壓力為2.0 bar的條件下進行檢測。用跨距S作為粒徑分布的衡量參數(shù)，跨距計算公式為

式中，d90，d50，d10分別表示在粒徑累積分布圖（以累積頻率為縱坐標、粒徑為橫坐標繪得的曲線）中相應于頻率10%，50%和90%處的粒徑。每個樣品的粒徑平行測定3份。測量結果如表1所示。其中H為豪斯納比系數(shù)，其計算式為

式中：ρb為堆密度；ρt為振實密度。二者是粉末的重要性質，其值從供應商處獲取。

表1 乳糖樣品物性Tab.1 Physical properties of lactose samples

1.3 樣品的制備與處理

將乳糖樣品存儲在溫度20.0±2.0℃、相對濕度50.0%±5.0%的環(huán)境下。篩分型乳糖在實驗之前只進行除靜電預處理；研磨型乳糖先過40目篩，再進行除靜電處理。

1.4 振動下料

在圖1中，先將乳糖傾倒至孔徑為0.9 mm的細管中，在大約填充至細管體積的1/3～1/2處時進行預振動，即將管口堵住并留有微小空隙，確保預振動時空氣流入而乳糖無明顯流出現(xiàn)象。然后在1.5 V、1 s參數(shù)下振動5次，流道內(nèi)的粉體高度基本保持恒定。將電壓調節(jié)至1.5 V，振動時間分別設置為1 ，2 ，3，4 s，在每個時間點下先進行預下料，前三次下料質量舍去。然后再進行10次實驗，作為一組。根據(jù)下料質量與時間之比獲得其流速，計算這10個流速值的平均值和10個下料質量的相對標準偏差（relative standard deviation，RSD），RSD反映下料質量的均一性，其值越小，流出越均勻。再將流道清洗并干燥，重復3組實驗。

1.5 流動性的測量

首先選取3種粒徑接近、物性相似的乳糖進行實驗。設定程序，每種粉末在每個時間點進行3組實驗，每組實驗下料10次，得到以質量流量為結果的主要指標，計算每組平均下料質量和RSD，考察本文新方法的靈敏度。然后再選取以顆粒粒徑為主要物性差異的粉末樣品，按照上述操作，比較在相同實驗條件下的下料差異以及不同時間內(nèi)下料質量過程的變化趨勢。差異性從單位時間內(nèi)的下料質量和重復實驗下的RSD分別進行分析，并與傳統(tǒng)測試方法中以休止角或密度指數(shù)為指標的流動性結論進行對比論證，給出本文新方法對不同粒徑粉末流動性的響應能力與測量范圍，定量表征流動性。

2 結果與討論

2.1 實驗結果

2.1.1 篩分型乳糖

在吸入制劑領域，載體顆粒粒徑范圍覆蓋了從幾十至幾百微米，而粒徑作為主要變量影響著流動性[9]。本實驗選取LH100，Inhalac120，SV010，Inhalac230，SV003篩分型乳糖進行測試，在各時間點下分別重復3組實驗，如圖2所示。

圖2 5種篩分型乳糖振動下料質量Fig.2 Mass of five kinds of sieved lactose discharged from the vibrating tube

2.1.2 研磨型乳糖

在吸入制劑等領域中，對輔料要求也越來越嚴格，微小粒徑乳糖的流動性往往在藥物的遞送過程中起著重要的作用[10]，所以微小粒徑乳糖的流動性是粉末流動性的一個重要研究內(nèi)容[11]。選取ML001，ML003，LH210進行實驗，LH210振動無下料。結果如圖3所示。

圖3 兩種研磨型乳糖振動下料質量Fig.3 Mass of two kinds of milled lactose discharged from the vibrating tube

2.2 實驗數(shù)據(jù)

將振動電壓調節(jié)至1.5 V，振動時間分別設置為1，2，3 s，在每個時間點下進行10次實驗，作為一組，計算這10個流速值的平均值。重復上述步驟，共進行3組實驗。第i秒第j組平均流速用Vij表示。LH100，Inhalac120，SV010，Inhalac230，SV003篩分型乳糖實驗結果如表2所示。

表2 5種篩分型乳糖振動下料測試Tab.2 Vibration discharging test for five kinds of sieved lactose

2.3 粉末流化機理

粉末在玻璃細管中下料口處所受的應力呈拱形分布，由于拱起而阻礙了粉末的自由流動[12]。當施加外力時，流道內(nèi)粉層發(fā)生形變膨脹，顆粒間發(fā)生重排現(xiàn)象，這時貼壁層的顆粒與流道內(nèi)壁面分離，加上外界空氣的滲入，在顆粒與壁面之間形成一層薄層，因此減小了粉層所受到的摩擦阻力，然后粒子通過毛細管向下移動。顆粒與內(nèi)表面的作用力瞬間減小，粉末向下的應力大于自身的自由屈服極限，達到流化條件，顆粒從細管中自由流出[13]。

圖4表示顆粒在管道內(nèi)的運動狀態(tài)。當馬達轉子離管道外壁最近時，作用力最大，此時管道向左偏移，整個粉層發(fā)生膨脹，靠近右側的顆粒與壁面形成一層空隙，而且一些顆粒下沉，流出管道外。另外一些顆粒向管壁左側運動，形成對流。當馬達轉子離管道外壁最遠時，管道受到向左的外力，此時，管道向左擺動回至原點，接著向右擺動，顆粒與管道左側壁面形成間隙。部分顆粒流出管道，粉床高度下降。

圖4 顆粒在管道中的運動狀態(tài)Fig.4 The movement state of powder particles in the tube

2.4 方法靈敏度

在靈敏度測試中，定義靈敏度為本文新方法區(qū)分幾種物性相近的乳糖流動性能差異的能力。選取LH100，Inhalac120，SV010在各時間點下分別重復3組實驗，結果如圖5所示。在每個時間點內(nèi)，3組實驗下料量穩(wěn)定，且重復性好。RSD均在5%以內(nèi)，說明該動態(tài)下料過程中流速均勻且穩(wěn)定。3種乳糖均為α–一水乳糖，均由DFE公司篩分工藝制備，供應商電鏡圖表明其表面形狀呈戰(zhàn)斧形、條狀，表面粗糙度相似，最大區(qū)別主要集中于粒徑和粒度分布上。Inhalac120顆粒粒徑最大，比表面積最小，粒子接觸面積小，減小了粒子間的粘附力，且粒度分布窄，顆粒大小較為一致，所以顆粒之間的間隙較大，更利于顆粒的流動。而LH100和Inhalac120由于是不同系列乳糖，可能存在加工工藝上的一些區(qū)別，才會導致兩者結果不同[14]。由圖5看出，基于振動微量下料技術的測試結果在數(shù)值上具有10%以上的差異，本文新方法具有區(qū)分三者流動性差異的能力，重現(xiàn)性好，靈敏度高，三者的細微差異在測量值上有明顯的區(qū)分。

圖5 方法靈敏度Fig.5 The sensitivity of the method

2.5 方法適用范圍

常用藥物載體乳糖顆粒粒徑范圍覆蓋了從幾十至幾百微米，而顆粒粒徑作為主要變量影響著流動性[15]。本文選取5種不同粒徑的乳糖進行實驗，結果如圖2所示。下料過程連續(xù)均勻，且重復性好，RSD均小于5%，說明下料穩(wěn)定無劇烈波動。并且趨勢穩(wěn)定上升，與傳統(tǒng)的測試結果一致。說明本文新方法對以粒徑為主要變量而導致流動性不同的乳糖響應能力好，不同粉末在經(jīng)過測試后有對應的輸出。每種乳糖隨著振動時間和振動能量的增加，平均下料量均隨著振動時間呈線性增加，只是線性度略有不同。但RSD都在0.95以上，說明流動性較好。

圖6為不同振動時間下下料質量與中值粒徑的關系?？梢钥闯?，下料質量隨著粒徑的減小而減小。由于顆粒粒徑更小，表面積更大，顆粒之間接觸的面積大，粒子在接觸的過程中會產(chǎn)生更多的靜電[16]，顆粒之間相互作用力也隨之增大，粒徑相對較大的粒子表面易附著細小粒子，減小了顆粒間的間隙，提高了填充率。并且在振實的作用下，粒徑較小的粉末結構可能發(fā)生明顯的坍塌，使顆粒壓實得更為緊密，導致下料困難[17]，流動性變差。

圖6 不同時間平均下料質量與中值粒徑的關系Fig. 6 The relationship between discharge quality and particle size in different time periods

當顆粒中值粒徑下降至50 μm以下時，按照粒徑由大至小，選取3種研磨型乳糖，粒徑跨度分布寬，顆粒形狀不規(guī)則，比表面積大，粉體中含有大量的細小粒子，易團聚。在其下料過程中，由于粉末不斷被振實，顆粒間的間隙不斷減小，顆粒間的作用力也逐漸增加，加上本身粒子間相互作用力大，粉末下料質量不斷減小甚至容易堵塞，所以增加過篩操作。ML001和ML003動態(tài)下料如圖3所示，LH210振動無下料。當顆粒中值粒徑下降至50 μm左右時，在振動的過程中，粒徑較小，顆粒的比表面積增大，顆粒間的間隙小，顆粒間的作用力（范德華力，靜電力）更大，更易團聚產(chǎn)生結塊現(xiàn)象。并且由于ML001，ML003，LH210均為研磨型乳糖，粒徑跨度寬，小顆粒在振動的作用下極易填充到大顆粒間的間隙中，增加了填充率，小顆粒更容易粘附在毛細管內(nèi)壁，從而增加和內(nèi)壁的摩擦力，并且顆粒形狀不規(guī)則，接觸點增多，使粒子之間更容易產(chǎn)生機械鎖合，增大粒子間的相互作用力[16,18]，使流動性變差。

2.6 粉末流動性表征

實驗發(fā)現(xiàn)，當顆粒中值粒徑大于50 μm時，能獲得比較均勻的流速，RSD均在5%以內(nèi)。結合數(shù)據(jù)建立模型能得到明確的評價因子，定量表征流動性。當顆粒中值粒徑小于50 μm時，在下料的過程中，隨著時間的變化，流速的變化很大，極其不均勻，甚至發(fā)生斷流現(xiàn)象，不滿足流體方程。所以根據(jù)實際情況采取其他評價因子來表征流動性。

2.6.1 篩分型乳糖流動性表征

在Inhalac120，LH100，SV010，Inhalac230，SV003篩分型載體乳糖粉末中，得到如下流速與粉末物性（粒徑、堆積密度）和設備參數(shù)（振動電壓、電流、振動時間、孔徑）之間的關系。

根據(jù)Beverloo等[19]將托里拆利流體方程應用于計算粉體材料，僅在重力作用下從料斗下方出口流出的速度W為

式中：為常數(shù)；g為顆粒的加速度；為毛細管孔徑；為顆粒中值粒徑；k為斜率。

在本文中，采用的裝置不同于Beverloo實驗，由于外力振動的存在，式（3）中的加速度應為顆粒實際運動的有效加速度。作不同時間點t處W2/5關于顆粒中值粒徑d的函數(shù)，如圖7所示。其中，R是指W2/5與中值粒徑的線性相關系數(shù)。

對圖7中不同振動時間下W2/5關于d的函數(shù)作線性擬合，得到一階線性方程

其中，

式中：K為擬合直線斜率；B為擬合直線截距。

式中：η為轉換效率；U為馬達振動電壓；I為馬達電流；m為毛細管中粉末的質量；ω為克服粉末內(nèi)聚力所做的功。

根據(jù)式（4）和式（7），得到

Beverloo等[19]指出式（3）中的常數(shù)C是和料斗出口幾何形狀相關的系數(shù)，本文采用相同的流道設計，因此C不作為變量對結果產(chǎn)生影響。在此振動模型中，認為粉末被流化的效果主要與顆?？朔?nèi)聚力做功的大小以及顆粒振實密度有關，故令，定義L為流動性指數(shù)。實驗中發(fā)現(xiàn)指數(shù)a是與材料物性相關的常數(shù)，本實驗中篩分型乳糖的a約為4.9。將實驗數(shù)據(jù)代入，分別得到不同乳糖的L值。其中Inhalac120具有最小的L值，而SV003的L值最大，分別為13.30和16.74，其余L值均在兩者之間。5種乳糖的流動性根據(jù)其流動性指數(shù)由大到小為：SV003，Inhalac230 ，LH100，SV010， Inhalac120。即流動性指數(shù)L越小，流動性越好，從流道中流出的流速越高。從實驗中看出，該結果真實反映了這些乳糖粉末在漏斗型流道中流化與下料的實際情況。通過式（5）和式（6），可求得斜率k分別是?2.952，?2.442，?2.716，?3.183。再將k分別代入式（3），求得W的計算值。W的計算值與實驗值的對比結果如圖8所示。

圖8 流速的理論值與實驗值對比Fig.8 The theoretical value vs experimental value of flow rate

實驗值與計算值的偏差可能是由于模型中假設與實驗中稱量的誤差所致，但該偏差都在±20%范圍內(nèi)。因此，基于流動性指數(shù)L能夠評價 Inhalac120，LH100，SV010，Inhalac230，SV003的流動特性，區(qū)分其細微差異，定量表征出流動性[20]。

2.6.2 研磨型乳糖流動性表征

當顆粒粒徑下降至50 μm以下時，單位時間內(nèi)下料質量和RSD已經(jīng)無法表征流動性，但是本文新方法能夠很好地區(qū)分這幾種乳糖的流動性。由圖3可知，ML001和ML003的最大斜率均在第二次下料處，ML001的最大斜率為18.3，ML003的最大斜率為8.8。經(jīng)過3組重復實驗發(fā)現(xiàn)，ML001和ML003分別在振動到第八次和第六次時，下料趨于穩(wěn)定，此段的斜率分別為4.8和2.9。

LH210由于顆粒粒徑過小，顆粒之間結合力過大，在相同的振動激勵下，外力無法克服粉體的自由屈服極限，無粉末流出。

無論是最大斜率，還是粉末由最大下料質量至逐漸穩(wěn)定這段時間的斜率，ML001的均大于ML003的。說明在振動下料的過程中，ML001顆粒運動更自由，可能因為顆粒之間的間隙大，管內(nèi)有更大空間供粒子運動，粒子直接接觸毛細管內(nèi)壁的面積更小，降低了內(nèi)壁的摩擦力，所以在同等外力的作用下，粒子運動更劇烈，粒子間相互作用力小，更利于顆粒的流動。

3 結 論

研究了一種基于振動微量給料技術的藥物粉末流動性檢測方法，考察了該方法的靈敏度，確定了測試范圍及其適用性，并結合粉體流動模型，表征了不同粒徑藥物粉末的流動性能。結果表明：與傳統(tǒng)方法相比，本方法具有較高靈敏度，能夠區(qū)分出不同粉末的細微流動性差異，定量表征出粉末的流動性。結合粉體流動模型，得到5種乳糖的流動性指數(shù)由大到小分別為：SV003，Inhalac230 ，LH100，SV010， Inhalac120。指數(shù)越小，流動性越好。此方法利用外力振動產(chǎn)生細管流道內(nèi)粉末顆 粒的重排作用，使得由于物性差異帶來不同內(nèi)聚力的粉末得到不同的流化效果，其流化效果的差異能從流出速率得到體現(xiàn)。因此，本方法亦適用于其他粉體材料，其檢測與評價結果對于粉末流動性敏感的工藝具有指導意義。