王 勝,李宗齊,陳 嵐,,陳東浩
(1.上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院,上海 200093;2.杭州暢溪制藥有限公司, 杭州 311121)
在制藥工業(yè)中,粉末的混合、充填、灌裝等各個(gè)基本單元操作都與粉末的流動(dòng)性有關(guān)。比如在有下料過程的工藝中,粉末流動(dòng)性不佳會(huì)導(dǎo)致下料量不均,甚至下料堵塞。尤其對(duì)于部分高端制劑的生產(chǎn),如無(wú)論是膠囊型還是泡罩型的粉霧劑,不僅要求劑間劑量均一,而且單個(gè)劑量極其微小,甚至只有幾毫克,處方粉末流動(dòng)性的微小差異都可能影響下料及灌裝劑量的穩(wěn)定和均一[1]。粉末流動(dòng)性檢測(cè)方法主要有休止角法、壓縮度法、剪切實(shí)驗(yàn)法、Carr指數(shù)法[2]。其中:休止角是測(cè)定粉末粒子間摩擦力相關(guān)的特性值[3];壓縮度測(cè)定法是通過粉末的填充性和振實(shí)前后的狀態(tài)體現(xiàn)流動(dòng)性[4];剪切法是直接測(cè)定粉末的力學(xué)流動(dòng)特性[5];Carr指數(shù)的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)是在這些測(cè)定法的基礎(chǔ)上由經(jīng)驗(yàn)確定的[6]。但在實(shí)際應(yīng)用中,這些方法受環(huán)境條件影響大,操作過程中人為因素帶來的測(cè)量誤差大,結(jié)果重現(xiàn)性不好。尤其對(duì)物性接近的材料,這些方法對(duì)流動(dòng)性差異的區(qū)分能力不夠,不能精確描述實(shí)際工藝中動(dòng)態(tài)粉末的流動(dòng)行為。在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上,黃琳等[7]使用FT4流變儀和TA質(zhì)構(gòu)儀,對(duì)比了不同儀器用剪切法測(cè)量粉末的流動(dòng);Jiang等[8]嘗試用振動(dòng)毛細(xì)管法區(qū)分粉末的流動(dòng)性。這些方法都在一定程度上進(jìn)行了粉末流動(dòng)性的測(cè)試,但并沒有進(jìn)行粉末細(xì)微流動(dòng)性差異的區(qū)分以及對(duì)粉末流動(dòng)性進(jìn)行指標(biāo)定量。
本文研究了一種基于振動(dòng)微量下料技術(shù)的藥物粉末流動(dòng)性檢測(cè)方法,即通過振動(dòng)激勵(lì),使原本處于靜止?fàn)顟B(tài)的粉末進(jìn)入流化狀態(tài),并從特定尺寸的細(xì)管孔口流出。通過這一動(dòng)態(tài)下料過程,對(duì)不同粒徑的藥物粉末進(jìn)行流量測(cè)試。流量受粉末物性和設(shè)備參數(shù)的影響,在設(shè)備參數(shù)與環(huán)境條件不變的情況下,流量能夠反映出粉末流動(dòng)性的差異。以吸入級(jí)乳糖作為藥物模型,考察該流動(dòng)性檢測(cè)方法的靈敏度,確定測(cè)試范圍及其適用性,結(jié)合粉體流動(dòng)模型,表征不同粒徑藥物粉末的流動(dòng)性能。
本實(shí)驗(yàn)采用的儀器包括:?jiǎn)纹瑱C(jī)控制器(Arduino RAMPSv1.4)、計(jì)算機(jī)、微量電子天平(上海??惦娮觾x器廠,AB135S)、單點(diǎn)靜電消除器(FRASER,HP5012)、偏心振動(dòng)馬達(dá)、細(xì)管式玻璃流道。測(cè)量裝置流程如圖1所示。首先對(duì)樣品進(jìn)行過篩,除靜電;然后設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)程序,控制單片機(jī)通道信號(hào)電壓,驅(qū)動(dòng)馬達(dá)振動(dòng),為振動(dòng)下料系統(tǒng)提供外加激勵(lì),進(jìn)行粉末的預(yù)振動(dòng);再改變程序,使粉末在不同振動(dòng)模式下從靜止到振實(shí),再到多次連續(xù)下料。下料質(zhì)量由電子天平稱量,數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)采集。
圖1 粉末流動(dòng)性測(cè)量裝置Fig.1 Measuring device for flowability of powder
乳糖 Lactohale?100(LH100)、Respitose?SV010(SV010)、Respitose?SV003(SV003)、Respitose?ML001(ML001)、Respitose?ML003(ML003)和Lactohale?210(LH210)購(gòu)自DFE Pharma(荷蘭);Inhalac?120(Inhalac120)和Inhalac?230(Inhalac230)購(gòu)自Meggle Pharma(德國(guó))。
使用激光粒度儀HELOS-RODOS(新帕泰克,德國(guó))對(duì)樣品粒徑分布情況進(jìn)行測(cè)量。實(shí)驗(yàn)采用干粉進(jìn)料和分散系統(tǒng)(RODOS/M),與激光測(cè)試系統(tǒng)(HELOS)相結(jié)合,選用R5鏡頭,在分散壓力為2.0 bar的條件下進(jìn)行檢測(cè)。用跨距S作為粒徑分布的衡量參數(shù),跨距計(jì)算公式為
式中,d90,d50,d10分別表示在粒徑累積分布圖(以累積頻率為縱坐標(biāo)、粒徑為橫坐標(biāo)繪得的曲線)中相應(yīng)于頻率10%,50%和90%處的粒徑。每個(gè)樣品的粒徑平行測(cè)定3份。測(cè)量結(jié)果如表1所示。其中H為豪斯納比系數(shù),其計(jì)算式為
式中:ρb為堆密度;ρt為振實(shí)密度。二者是粉末的重要性質(zhì),其值從供應(yīng)商處獲取。
表1 乳糖樣品物性Tab.1 Physical properties of lactose samples
將乳糖樣品存儲(chǔ)在溫度20.0±2.0℃、相對(duì)濕度50.0%±5.0%的環(huán)境下。篩分型乳糖在實(shí)驗(yàn)之前只進(jìn)行除靜電預(yù)處理;研磨型乳糖先過40目篩,再進(jìn)行除靜電處理。
在圖1中,先將乳糖傾倒至孔徑為0.9 mm的細(xì)管中,在大約填充至細(xì)管體積的1/3~1/2處時(shí)進(jìn)行預(yù)振動(dòng),即將管口堵住并留有微小空隙,確保預(yù)振動(dòng)時(shí)空氣流入而乳糖無(wú)明顯流出現(xiàn)象。然后在1.5 V、1 s參數(shù)下振動(dòng)5次,流道內(nèi)的粉體高度基本保持恒定。將電壓調(diào)節(jié)至1.5 V,振動(dòng)時(shí)間分別設(shè)置為1 ,2 ,3,4 s,在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)下先進(jìn)行預(yù)下料,前三次下料質(zhì)量舍去。然后再進(jìn)行10次實(shí)驗(yàn),作為一組。根據(jù)下料質(zhì)量與時(shí)間之比獲得其流速,計(jì)算這10個(gè)流速值的平均值和10個(gè)下料質(zhì)量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(relative standard deviation,RSD),RSD反映下料質(zhì)量的均一性,其值越小,流出越均勻。再將流道清洗并干燥,重復(fù)3組實(shí)驗(yàn)。
首先選取3種粒徑接近、物性相似的乳糖進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。設(shè)定程序,每種粉末在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行3組實(shí)驗(yàn),每組實(shí)驗(yàn)下料10次,得到以質(zhì)量流量為結(jié)果的主要指標(biāo),計(jì)算每組平均下料質(zhì)量和RSD,考察本文新方法的靈敏度。然后再選取以顆粒粒徑為主要物性差異的粉末樣品,按照上述操作,比較在相同實(shí)驗(yàn)條件下的下料差異以及不同時(shí)間內(nèi)下料質(zhì)量過程的變化趨勢(shì)。差異性從單位時(shí)間內(nèi)的下料質(zhì)量和重復(fù)實(shí)驗(yàn)下的RSD分別進(jìn)行分析,并與傳統(tǒng)測(cè)試方法中以休止角或密度指數(shù)為指標(biāo)的流動(dòng)性結(jié)論進(jìn)行對(duì)比論證,給出本文新方法對(duì)不同粒徑粉末流動(dòng)性的響應(yīng)能力與測(cè)量范圍,定量表征流動(dòng)性。
2.1.1 篩分型乳糖
在吸入制劑領(lǐng)域,載體顆粒粒徑范圍覆蓋了從幾十至幾百微米,而粒徑作為主要變量影響著流動(dòng)性[9]。本實(shí)驗(yàn)選取LH100,Inhalac120,SV010,Inhalac230,SV003篩分型乳糖進(jìn)行測(cè)試,在各時(shí)間點(diǎn)下分別重復(fù)3組實(shí)驗(yàn),如圖2所示。
圖2 5種篩分型乳糖振動(dòng)下料質(zhì)量Fig.2 Mass of five kinds of sieved lactose discharged from the vibrating tube
2.1.2 研磨型乳糖
在吸入制劑等領(lǐng)域中,對(duì)輔料要求也越來越嚴(yán)格,微小粒徑乳糖的流動(dòng)性往往在藥物的遞送過程中起著重要的作用[10],所以微小粒徑乳糖的流動(dòng)性是粉末流動(dòng)性的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容[11]。選取ML001,ML003,LH210進(jìn)行實(shí)驗(yàn),LH210振動(dòng)無(wú)下料。結(jié)果如圖3所示。
圖3 兩種研磨型乳糖振動(dòng)下料質(zhì)量Fig.3 Mass of two kinds of milled lactose discharged from the vibrating tube
將振動(dòng)電壓調(diào)節(jié)至1.5 V,振動(dòng)時(shí)間分別設(shè)置為1,2,3 s,在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)下進(jìn)行10次實(shí)驗(yàn),作為一組,計(jì)算這10個(gè)流速值的平均值。重復(fù)上述步驟,共進(jìn)行3組實(shí)驗(yàn)。第i秒第j組平均流速用Vij表示。LH100,Inhalac120,SV010,Inhalac230,SV003篩分型乳糖實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
表2 5種篩分型乳糖振動(dòng)下料測(cè)試Tab.2 Vibration discharging test for five kinds of sieved lactose
粉末在玻璃細(xì)管中下料口處所受的應(yīng)力呈拱形分布,由于拱起而阻礙了粉末的自由流動(dòng)[12]。當(dāng)施加外力時(shí),流道內(nèi)粉層發(fā)生形變膨脹,顆粒間發(fā)生重排現(xiàn)象,這時(shí)貼壁層的顆粒與流道內(nèi)壁面分離,加上外界空氣的滲入,在顆粒與壁面之間形成一層薄層,因此減小了粉層所受到的摩擦阻力,然后粒子通過毛細(xì)管向下移動(dòng)。顆粒與內(nèi)表面的作用力瞬間減小,粉末向下的應(yīng)力大于自身的自由屈服極限,達(dá)到流化條件,顆粒從細(xì)管中自由流出[13]。
圖4表示顆粒在管道內(nèi)的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。當(dāng)馬達(dá)轉(zhuǎn)子離管道外壁最近時(shí),作用力最大,此時(shí)管道向左偏移,整個(gè)粉層發(fā)生膨脹,靠近右側(cè)的顆粒與壁面形成一層空隙,而且一些顆粒下沉,流出管道外。另外一些顆粒向管壁左側(cè)運(yùn)動(dòng),形成對(duì)流。當(dāng)馬達(dá)轉(zhuǎn)子離管道外壁最遠(yuǎn)時(shí),管道受到向左的外力,此時(shí),管道向左擺動(dòng)回至原點(diǎn),接著向右擺動(dòng),顆粒與管道左側(cè)壁面形成間隙。部分顆粒流出管道,粉床高度下降。
圖4 顆粒在管道中的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)Fig.4 The movement state of powder particles in the tube
在靈敏度測(cè)試中,定義靈敏度為本文新方法區(qū)分幾種物性相近的乳糖流動(dòng)性能差異的能力。選取LH100,Inhalac120,SV010在各時(shí)間點(diǎn)下分別重復(fù)3組實(shí)驗(yàn),結(jié)果如圖5所示。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi),3組實(shí)驗(yàn)下料量穩(wěn)定,且重復(fù)性好。RSD均在5%以內(nèi),說明該動(dòng)態(tài)下料過程中流速均勻且穩(wěn)定。3種乳糖均為α–一水乳糖,均由DFE公司篩分工藝制備,供應(yīng)商電鏡圖表明其表面形狀呈戰(zhàn)斧形、條狀,表面粗糙度相似,最大區(qū)別主要集中于粒徑和粒度分布上。Inhalac120顆粒粒徑最大,比表面積最小,粒子接觸面積小,減小了粒子間的粘附力,且粒度分布窄,顆粒大小較為一致,所以顆粒之間的間隙較大,更利于顆粒的流動(dòng)。而LH100和Inhalac120由于是不同系列乳糖,可能存在加工工藝上的一些區(qū)別,才會(huì)導(dǎo)致兩者結(jié)果不同[14]。由圖5看出,基于振動(dòng)微量下料技術(shù)的測(cè)試結(jié)果在數(shù)值上具有10%以上的差異,本文新方法具有區(qū)分三者流動(dòng)性差異的能力,重現(xiàn)性好,靈敏度高,三者的細(xì)微差異在測(cè)量值上有明顯的區(qū)分。
圖5 方法靈敏度Fig.5 The sensitivity of the method
常用藥物載體乳糖顆粒粒徑范圍覆蓋了從幾十至幾百微米,而顆粒粒徑作為主要變量影響著流動(dòng)性[15]。本文選取5種不同粒徑的乳糖進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果如圖2所示。下料過程連續(xù)均勻,且重復(fù)性好,RSD均小于5%,說明下料穩(wěn)定無(wú)劇烈波動(dòng)。并且趨勢(shì)穩(wěn)定上升,與傳統(tǒng)的測(cè)試結(jié)果一致。說明本文新方法對(duì)以粒徑為主要變量而導(dǎo)致流動(dòng)性不同的乳糖響應(yīng)能力好,不同粉末在經(jīng)過測(cè)試后有對(duì)應(yīng)的輸出。每種乳糖隨著振動(dòng)時(shí)間和振動(dòng)能量的增加,平均下料量均隨著振動(dòng)時(shí)間呈線性增加,只是線性度略有不同。但RSD都在0.95以上,說明流動(dòng)性較好。
圖6為不同振動(dòng)時(shí)間下下料質(zhì)量與中值粒徑的關(guān)系??梢钥闯觯铝腺|(zhì)量隨著粒徑的減小而減小。由于顆粒粒徑更小,表面積更大,顆粒之間接觸的面積大,粒子在接觸的過程中會(huì)產(chǎn)生更多的靜電[16],顆粒之間相互作用力也隨之增大,粒徑相對(duì)較大的粒子表面易附著細(xì)小粒子,減小了顆粒間的間隙,提高了填充率。并且在振實(shí)的作用下,粒徑較小的粉末結(jié)構(gòu)可能發(fā)生明顯的坍塌,使顆粒壓實(shí)得更為緊密,導(dǎo)致下料困難[17],流動(dòng)性變差。
圖6 不同時(shí)間平均下料質(zhì)量與中值粒徑的關(guān)系Fig. 6 The relationship between discharge quality and particle size in different time periods
當(dāng)顆粒中值粒徑下降至50 μm以下時(shí),按照粒徑由大至小,選取3種研磨型乳糖,粒徑跨度分布寬,顆粒形狀不規(guī)則,比表面積大,粉體中含有大量的細(xì)小粒子,易團(tuán)聚。在其下料過程中,由于粉末不斷被振實(shí),顆粒間的間隙不斷減小,顆粒間的作用力也逐漸增加,加上本身粒子間相互作用力大,粉末下料質(zhì)量不斷減小甚至容易堵塞,所以增加過篩操作。ML001和ML003動(dòng)態(tài)下料如圖3所示,LH210振動(dòng)無(wú)下料。當(dāng)顆粒中值粒徑下降至50 μm左右時(shí),在振動(dòng)的過程中,粒徑較小,顆粒的比表面積增大,顆粒間的間隙小,顆粒間的作用力(范德華力,靜電力)更大,更易團(tuán)聚產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象。并且由于ML001,ML003,LH210均為研磨型乳糖,粒徑跨度寬,小顆粒在振動(dòng)的作用下極易填充到大顆粒間的間隙中,增加了填充率,小顆粒更容易粘附在毛細(xì)管內(nèi)壁,從而增加和內(nèi)壁的摩擦力,并且顆粒形狀不規(guī)則,接觸點(diǎn)增多,使粒子之間更容易產(chǎn)生機(jī)械鎖合,增大粒子間的相互作用力[16,18],使流動(dòng)性變差。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)顆粒中值粒徑大于50 μm時(shí),能獲得比較均勻的流速,RSD均在5%以內(nèi)。結(jié)合數(shù)據(jù)建立模型能得到明確的評(píng)價(jià)因子,定量表征流動(dòng)性。當(dāng)顆粒中值粒徑小于50 μm時(shí),在下料的過程中,隨著時(shí)間的變化,流速的變化很大,極其不均勻,甚至發(fā)生斷流現(xiàn)象,不滿足流體方程。所以根據(jù)實(shí)際情況采取其他評(píng)價(jià)因子來表征流動(dòng)性。
2.6.1 篩分型乳糖流動(dòng)性表征
在Inhalac120,LH100,SV010,Inhalac230,SV003篩分型載體乳糖粉末中,得到如下流速與粉末物性(粒徑、堆積密度)和設(shè)備參數(shù)(振動(dòng)電壓、電流、振動(dòng)時(shí)間、孔徑)之間的關(guān)系。
根據(jù)Beverloo等[19]將托里拆利流體方程應(yīng)用于計(jì)算粉體材料,僅在重力作用下從料斗下方出口流出的速度W為
式中:為常數(shù);g為顆粒的加速度;為毛細(xì)管孔徑;為顆粒中值粒徑;k為斜率。
在本文中,采用的裝置不同于Beverloo實(shí)驗(yàn),由于外力振動(dòng)的存在,式(3)中的加速度應(yīng)為顆粒實(shí)際運(yùn)動(dòng)的有效加速度。作不同時(shí)間點(diǎn)t處W2/5關(guān)于顆粒中值粒徑d的函數(shù),如圖7所示。其中,R是指W2/5與中值粒徑的線性相關(guān)系數(shù)。
對(duì)圖7中不同振動(dòng)時(shí)間下W2/5關(guān)于d的函數(shù)作線性擬合,得到一階線性方程
其中,
式中:K為擬合直線斜率;B為擬合直線截距。
式中:η為轉(zhuǎn)換效率;U為馬達(dá)振動(dòng)電壓;I為馬達(dá)電流;m為毛細(xì)管中粉末的質(zhì)量;ω為克服粉末內(nèi)聚力所做的功。
根據(jù)式(4)和式(7),得到
Beverloo等[19]指出式(3)中的常數(shù)C是和料斗出口幾何形狀相關(guān)的系數(shù),本文采用相同的流道設(shè)計(jì),因此C不作為變量對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。在此振動(dòng)模型中,認(rèn)為粉末被流化的效果主要與顆??朔?nèi)聚力做功的大小以及顆粒振實(shí)密度有關(guān),故令,定義L為流動(dòng)性指數(shù)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)指數(shù)a是與材料物性相關(guān)的常數(shù),本實(shí)驗(yàn)中篩分型乳糖的a約為4.9。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)代入,分別得到不同乳糖的L值。其中Inhalac120具有最小的L值,而SV003的L值最大,分別為13.30和16.74,其余L值均在兩者之間。5種乳糖的流動(dòng)性根據(jù)其流動(dòng)性指數(shù)由大到小為:SV003,Inhalac230 ,LH100,SV010, Inhalac120。即流動(dòng)性指數(shù)L越小,流動(dòng)性越好,從流道中流出的流速越高。從實(shí)驗(yàn)中看出,該結(jié)果真實(shí)反映了這些乳糖粉末在漏斗型流道中流化與下料的實(shí)際情況。通過式(5)和式(6),可求得斜率k分別是?2.952,?2.442,?2.716,?3.183。再將k分別代入式(3),求得W的計(jì)算值。W的計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值的對(duì)比結(jié)果如圖8所示。
圖8 流速的理論值與實(shí)驗(yàn)值對(duì)比Fig.8 The theoretical value vs experimental value of flow rate
實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值的偏差可能是由于模型中假設(shè)與實(shí)驗(yàn)中稱量的誤差所致,但該偏差都在±20%范圍內(nèi)。因此,基于流動(dòng)性指數(shù)L能夠評(píng)價(jià) Inhalac120,LH100,SV010,Inhalac230,SV003的流動(dòng)特性,區(qū)分其細(xì)微差異,定量表征出流動(dòng)性[20]。
2.6.2 研磨型乳糖流動(dòng)性表征
當(dāng)顆粒粒徑下降至50 μm以下時(shí),單位時(shí)間內(nèi)下料質(zhì)量和RSD已經(jīng)無(wú)法表征流動(dòng)性,但是本文新方法能夠很好地區(qū)分這幾種乳糖的流動(dòng)性。由圖3可知,ML001和ML003的最大斜率均在第二次下料處,ML001的最大斜率為18.3,ML003的最大斜率為8.8。經(jīng)過3組重復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),ML001和ML003分別在振動(dòng)到第八次和第六次時(shí),下料趨于穩(wěn)定,此段的斜率分別為4.8和2.9。
LH210由于顆粒粒徑過小,顆粒之間結(jié)合力過大,在相同的振動(dòng)激勵(lì)下,外力無(wú)法克服粉體的自由屈服極限,無(wú)粉末流出。
無(wú)論是最大斜率,還是粉末由最大下料質(zhì)量至逐漸穩(wěn)定這段時(shí)間的斜率,ML001的均大于ML003的。說明在振動(dòng)下料的過程中,ML001顆粒運(yùn)動(dòng)更自由,可能因?yàn)轭w粒之間的間隙大,管內(nèi)有更大空間供粒子運(yùn)動(dòng),粒子直接接觸毛細(xì)管內(nèi)壁的面積更小,降低了內(nèi)壁的摩擦力,所以在同等外力的作用下,粒子運(yùn)動(dòng)更劇烈,粒子間相互作用力小,更利于顆粒的流動(dòng)。
研究了一種基于振動(dòng)微量給料技術(shù)的藥物粉末流動(dòng)性檢測(cè)方法,考察了該方法的靈敏度,確定了測(cè)試范圍及其適用性,并結(jié)合粉體流動(dòng)模型,表征了不同粒徑藥物粉末的流動(dòng)性能。結(jié)果表明:與傳統(tǒng)方法相比,本方法具有較高靈敏度,能夠區(qū)分出不同粉末的細(xì)微流動(dòng)性差異,定量表征出粉末的流動(dòng)性。結(jié)合粉體流動(dòng)模型,得到5種乳糖的流動(dòng)性指數(shù)由大到小分別為:SV003,Inhalac230 ,LH100,SV010, Inhalac120。指數(shù)越小,流動(dòng)性越好。此方法利用外力振動(dòng)產(chǎn)生細(xì)管流道內(nèi)粉末顆 粒的重排作用,使得由于物性差異帶來不同內(nèi)聚力的粉末得到不同的流化效果,其流化效果的差異能從流出速率得到體現(xiàn)。因此,本方法亦適用于其他粉體材料,其檢測(cè)與評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)于粉末流動(dòng)性敏感的工藝具有指導(dǎo)意義。