劉 柳，黃劍輝

（天津大學(xué) 藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津300072）

生物堿是一類天然含氮化合物，具有廣泛的生理活性，是新藥研發(fā)的重要先導(dǎo)化合物，例如奎寧、麻黃堿、馬錢子堿等。其中，喹諾里西丁類生物堿包括（-）-Sparteine（1）,（-）-Cytisine（2）和Anagyrine（3），是最具代表性的類別之一，尤其是（-）-Sparteine被稱為手性化學(xué)領(lǐng)域的引領(lǐng)者，作為手性配體廣泛應(yīng)用于各類不對稱反應(yīng)中，且具有多種多樣的生物活性，對K+、Na+、Ca2+等離子通道和乙酰膽堿受體都具有顯著的生物活性。曾被用為催產(chǎn)素、抗心律失常藥物，是生物研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)化合物。

1831年，Stenhouse等人首次從金雀花（Spartium scoparium Linné）中分離得到（-）-Sparteine。自1939年（-）-Sparteine在臨床上被用作催產(chǎn)素風(fēng)靡歐洲大陸開始，其生物和生理方面的活性便被廣泛探討，已有研究表明，（-）-Sparteine在子宮、胰腺、心血管系統(tǒng)、自主和中樞神經(jīng)等方面都表現(xiàn)出顯著的生理活性[1,2]。在化學(xué)研究領(lǐng)域，（-）-Sparteine的“蝴蝶狀”骨架結(jié)構(gòu)，可以充當(dāng)各類金屬包括主族金屬和過渡金屬的優(yōu)良配體，在不對稱合成反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。其中，第一個里程碑式的發(fā)現(xiàn)是Hoppe團(tuán)隊在1990年報道的（-）-Sparteine介導(dǎo)的不對稱拔氫反應(yīng)，自此，（-）-Sparteine成為最受歡迎和最為普遍應(yīng)用的手性配體之一，在之后的20年間，大量（-）-Sparteine相關(guān)的研究不斷涌現(xiàn)出來[3-7]。但是，在2010年左右，（-）-Sparteine突然在市場上難以購得，購買途徑非常有限，盡管人們對此進(jìn)行了多方猜測，但沒有人知道這背后的真正原因[8]。于是，學(xué)者們開始熱衷于探究（-）-Sparteine的合成來彌補(bǔ)其市場上的缺失。

圖1 （-）-Sparteine（1）,（-）-Cytisine（2）和Anagyrine（3）的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of（-）-Sparteine（1）,（-）-Cytisine（2）and Anagyrine（3）

1 （-）-Sparteine的生物合成路徑

（-）-Sparteine作為天然產(chǎn)物，其在自然界中的生物合成路徑目前還未完全證實(shí)。研究者們普遍認(rèn)為，在植物體內(nèi)是以L-賴氨酸（4）為起始原料，實(shí)現(xiàn)（-）-Sparteine的生物合成。在先前的理論研究基礎(chǔ)上，Poupon等人[9]針對（-）-Sparteine的生物合成途徑提出了一種推測，即L-賴氨酸（4）通過脫羧反應(yīng)得到中間體尸胺（5），然后經(jīng)過氧化脫氨過程形成5-氨基戊醛（6），該中間體很不穩(wěn)定，容易環(huán)化形成烯胺（7），它會根據(jù)所在溶液的pH值在烯胺和亞胺（8）之間轉(zhuǎn)化。在生理pH值條件下，烯胺在酶的作用下聚合形成四氫毒藜堿（9），然后經(jīng)過亞胺水解和氧化產(chǎn)生二醛化合物（10）,該化合物被認(rèn)為是植物體合成（-）-Sparteine的關(guān)鍵前體。

圖2 Poupon等人關(guān)于（-）-Sparteine生物合成路徑的推測Fig.2 Proposed biosynthesis of（-）-Sparteine reported by Poupon and co-workers

關(guān)于（-）-Sparteine生物合成，Vickery[10]提出了另一種猜想（見圖3），同樣是以賴氨酸為起始原料，不同的是，在形成亞胺（8）以后，下一步得到的是雙環(huán)喹諾里西丁環(huán)（12），這是喹諾里西丁類生物堿中的羽扇豆堿類生物堿的基本母核。在酶的作用下，部分化合物12的醛基被還原成醇形成13；而部分化合物12的羥基消除產(chǎn)生烯烴14，它與化合物13在酶的催化下形成四元環(huán)骨架15，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為橋環(huán)骨架16，經(jīng)過羥基消除及還原過程后，得到消旋的rac-Sparteine（rac-1）。這一推測的不足之處在于沒有對（-）-Sparteine合成過程中如何控制構(gòu)型作出解釋。

圖3 Vickery關(guān)于rac-Sparteine生物合成路徑的推測Fig.3 Proposed biosynthesis of rac-Sparteine reported by Vickery

雖然已經(jīng)有很多學(xué)者研究了（-）-Sparteine的生物合成途徑也提出了很多不同的猜想，但是現(xiàn)在針對它的具體過程還沒有一個確切完整的解釋。研究（-）-Sparteine在植物體內(nèi)的生物合成不僅可以為設(shè)計（-）-Sparteine的化學(xué)合成路線提供參考，還可以開發(fā)新型生物合成方法，開拓天然產(chǎn)物合成的新領(lǐng)域。

2 （-）-Sparteine的半合成路徑

在探究（-）-Sparteine的生物合成途徑以外，科學(xué)家們也嘗試用具有類似結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物來進(jìn)行（-）-Sparteine的半合成。但是與其具有類似結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物種類有限，目前，（-）-Sparteine的半合成僅能通過其前體（+）-Lupanine（（+）-17）的還原來實(shí)現(xiàn)。（+）-Lupanine和（-）-Sparteine一樣，也是一種喹諾里西丁類生物堿，主要存在于羽扇豆屬類植物種子中，但是從植物中提取出來的是（+）-Lupanine（（+）-17）和（-）-Lupanine（（-）-17）的混旋物rac-Lupanine（rac-17）。Przybyl和Kubicki[11]曾通過添加（-）-二苯甲酰酒石酸來實(shí)現(xiàn)二者的拆分，因?yàn)樗苓x擇性地與（+）-Lupanine（（+）-17）形成酒石酸鹽，經(jīng)過結(jié)晶、重結(jié)晶純化，再將該酒石酸鹽溶于KOH溶液中（pH值為14）就能使（+）-Lupanine（（+）-17）游離出來，分離收率為35%。通過LiAlH4還原，可以將（+）-Lupanine轉(zhuǎn)化為（-）-Sparteine。隨后，Maulide等人[12]在專利中提出了一種更為實(shí)用的還原方法，先是通過添加（-）-酒石酸將混旋的Lupanine拆分開來，得到（+）-Lupanine（（+）-17）（29%，99.0% ee）。接著，再用NaBH4/I2體系代替LiAlH4將（+）-Lupanine（（+）-17）還原為（-）-Sparteine（1），該方法可以避免因使用LiAlH4而帶來的安全問題，且后處理更為簡便。

圖4 （-）-Sparteine的半合成路徑Fig.4 Semi-synthesis of（-）-Sparteine

以上（-）-Sparteine的半合成完全依賴于天然產(chǎn)物（+）-Lupanine，而（+）-Lupanine并不容易獲得，大多只能從羽扇豆屬植物的種子中萃取而得，依據(jù)Przybyl等在文獻(xiàn)中的報道，從羽扇豆種子中直接提?。?）-Lupanine的分離收率僅為0.1%，因此，通過（+）-Lupanine進(jìn)行（-）-Sparteine的半合成對于工業(yè)化生產(chǎn)來說，實(shí)用性較低。

3 （-）-Sparteine的全合成路徑

關(guān)于（-）-Sparteine的全合成方法報道較少，因?yàn)樵?010年以前，（-）-Sparteine可以在市面上輕松購得，所以科學(xué)家們沒有太投入地研究其全合成，再者，由于（-）-Sparteine結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，要實(shí)現(xiàn)其全合成也非常具有挑戰(zhàn)性。在2010年以后，隨著（-）-Sparteine在市場上消失，很多相關(guān)研究都不得不中止，這對化學(xué)、生物領(lǐng)域都是一大缺憾。人們開始急切地探究（-）-Sparteine的全合成方法，以期能繼續(xù)利用這個極具價值的分子開展相關(guān)研究。

2004年，在（-）-Sparteine正遍地開花的時期，O'Brien課題組[13]就首次報道了（-）-Sparteine的全合成方法（見圖5），以7-碘-2-庚烯酸乙酯（18）為起始原料，分別與（R）-,（S）-2-甲基苯乙胺（19）環(huán)化形成哌啶類化合物20及其對映異構(gòu)體ent-20?；衔?0經(jīng)過烷基化和乙氧基消除得到烯烴21，它與ent-20發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到四元環(huán)骨架，通過兩步氫化最終得到（-）-Sparteine（1）。該全合成路徑共6步，總收率為15%。

圖5 最早實(shí)現(xiàn)的（-）-Sparteine全合成路徑Fig.5 First total synthesis of（-）-Sparteine

2018年，Breuning團(tuán)隊[14]提出了一種更為靈活、可以適用于多種喹諾里西丁類生物堿全合成的方法，其中關(guān)于（-）-Sparteine的全合成部分如圖6所示，以雙環(huán)哌啶酮（22）為起始原料，通過6步合成重要中間體，（+）-Cytisine的衍生物28，ee值大于99%，再經(jīng)過6步轉(zhuǎn)化得到（+）-Lupanine（（+）-17），進(jìn)一步還原最終獲得（-）-Sparteine（1），13步總收率為14%，略低于O'Brien課題組在2004年報道的全合成方法，但該方法優(yōu)勢在于靈活多變，適用范圍更廣。

圖6 Breuning團(tuán)隊報道的（-）-Sparteine全合成路徑Fig.6 Total synthesis of（-）-Sparteine reported by Breuning's group

至今為止，最高效的（-）-Sparteine全合成路徑是O'Brien課題組在2018年發(fā)表的10步合成法（見圖7），總收率高達(dá)31%[15]。該法以哌啶類酯32和哌啶類酸33為起始原料，它們可通過還原2-吡啶乙酸乙酯（31）再加上用脂肪酶后處理輕松制得。先對化合物33進(jìn)行衍生，用六甲基二硅基胺基鋰（LiHMDS）脫質(zhì)子鋰化，再用Eschenmoser鹽（N-甲基-N-亞甲基-碘化鉀銨）淬滅，可以在化合物33上引入一個亞甲基得到35，經(jīng)過甲基化和DBU（1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯）催化的消除反應(yīng)，以及脫Boc保護(hù)轉(zhuǎn)為氨基芐基保護(hù)，得到α,β-不飽和酯36，它再與芐基保護(hù)的34進(jìn)行Michael加成和氫化還原反應(yīng)得到（-）-Sparteine的硫酸鹽。該全合成方法具有高對映選擇性，起始原料易得，總體效率較高，且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了（-）-Sparteine的克級制備，對于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)（-）-Sparteine具有指導(dǎo)意義。

圖7 目前最高效的（-）-Sparteine全合成路徑Fig.7 Most efficient total synthesis of（-）-Sparteine

4 結(jié)語

（-）-Sparteine由于其多種多樣的生物活性，尤其是對K+、Na+、Ca2+等離子通道和乙酰膽堿受體所表現(xiàn)出的顯著生理活性，具有重要的研究價值，在生物領(lǐng)域的應(yīng)用前景非常廣闊。并且，（-）-Sparteine作為手性配體在不對稱化學(xué)反應(yīng)中也有重要的應(yīng)用價值。所以，開發(fā)高效經(jīng)濟(jì)的（-）-Sparteine合成路線對于發(fā)展其工業(yè)化生產(chǎn)以便后續(xù)研究是非常必要的。文章綜述的合成路徑為今后繼續(xù)優(yōu)化（-）-Sparteine的合成路線奠定了基礎(chǔ)，也為其它具有相似結(jié)構(gòu)的喹諾里西丁類生物堿的合成研究提供了思路，具有借鑒意義。