李真斌 陳 軒▲ 易悟強(qiáng) 湯曉梅 張 莉 易向軍

1.江西省胸科醫(yī)院腫瘤科，江西南昌 330010；2.江西省新建區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科，江西南昌 330010

肺癌居我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80%[1]。手術(shù)、放化療、靶向治療是目前臨床控制晚期NSCLC 進(jìn)展的主要手段，在手術(shù)、放療及化療聯(lián)合等治療模式下，肺癌的5年生存率仍不足15%[2]。大部分NSCLC 患者就診時已處于癌癥晚期，因此，放化療仍是目前治療NSCLC 的主要方法[3]。多西他賽是臨床常用的標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案，但其總有效率不足10%，中位生存時間也僅有5～8 個月[4]。因此，如何提升NSCLC 二線治療有效率，改善患者生存質(zhì)量是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。有研究認(rèn)為[5]，腫瘤血管形成是腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，阻斷血管形成可阻斷腫瘤賴以生存的營養(yǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移的通路，通過抑制腫瘤血管生成來遏制惡性腫瘤生長。安羅替尼為新型小分子血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，有較強(qiáng)的抗血管生成作用，其作用效果在胃癌、胰腺癌中已得到證實(shí)[6-7]。本研究旨在探討安羅替尼抗血管生成聯(lián)合放化療治療中晚期NSCLC 的有效性，以期延長患者生存期，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年5月江西省胸科醫(yī)院收治的80 例晚期NSCLC 患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組、B 組、C 組和D 組，每組20 例。A組男12 例，女8 例；年齡38～70 歲，平均（52.35±3.45）歲；鱗癌4 例，腺癌16 例。B 組男13 例，女7 例；年齡36～70 歲，平均（52.14±4.78）歲；鱗癌5 例，腺癌15例。C組男12 例，女8 例；年齡36～69 歲，平均（51.89±3.87）歲；鱗癌4 例，腺癌16 例。D 組男12 例，女8 例；年齡37～68 歲，平均（51.86±4.04）歲；鱗癌3 例，腺癌17 例。四組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[8]中NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)及CT 檢查確診；②國際NTM 分期為ⅢB～Ⅵ期；③卡式功能狀態(tài)評分（KPS）評分＞60 分，EGFR 野生型、ALK 重排陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)估生存時間＜6 個月；②伴有嚴(yán)重心、肺、肝臟功能障礙者； ③接受含多西他賽或貝伐單抗治療；④高血壓未控制及肝腎功能不全者；⑤嚴(yán)重的凝血功能障礙者；⑥對本研究藥物不耐受者?；颊呒凹覍倬鶎Ρ狙芯恐椴⒑炇鹜鈺?。本研究經(jīng)江西省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

A 組采用安羅替尼抗血管生成+放化療治療?；煟篸 1，多西他賽（Aventis Pharma S.A.；生產(chǎn)批號20160512、20170705；規(guī)格0.5 ml∶20 mg）60 mg/m2，靜滴60 min；d 1～3，靜滴順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；生產(chǎn)批號20161008、20170809；規(guī)格20 mg）25 mg/m2；d 1、d 8，靜滴吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡制藥有限公司；生產(chǎn)批號20160910、20171007；規(guī)格0.2 g）1 g/m2；d 1～14，口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；生產(chǎn)批號20161005、20170506，規(guī)格按C23H22FN3O3計(jì)10 mg）10 mg/次，1 次/d。治療1 個周期后進(jìn)行三維放療，具體步驟如下。患者固定后進(jìn)行CT 薄層增強(qiáng)掃描定位，連續(xù)掃描后將CT 圖像傳至調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫敏感區(qū)，根據(jù)系統(tǒng)敏感器官限量和靶區(qū)用藥劑量處方等數(shù)據(jù)計(jì)算出最優(yōu)治療方案，放射劑量1.8 Gy/次/d，每周5 次，總劑量50～60 Gy。下一次化療前復(fù)查血象及血液生化，確定無化療禁忌后方可進(jìn)行。

B 組采用安羅替尼抗血管生成+放療方案，安羅替尼用藥方式、用藥量以及放療方案同A 組。

C 組采用安羅替尼抗血管生成+化療方案，安羅替尼用藥方式、用藥量以及化療方案同A 組。

D 組采用單純化療方式治療，化療方案同A 組。

四組均以21 d 為1 個周期，治療4 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較四組治療緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率。①治療緩解率。治療4 個周期后，據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST[9]擬定療效。完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶消失，病理性淋巴結(jié)短軸值＜10 mm；部分緩解（PR）：與臨界半徑總和對比，目標(biāo)病灶半徑總和減少≥30%；病灶進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶半徑總和超過臨界值≥20%，增加總和絕對值＞5mm；病灶無穩(wěn)定（SD）：病灶無變化。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較四組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐和骨髓抑制、放射性肺炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；多組間方差比較用單因素方差分析，以P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者治療緩解率的比較

A 組治療緩解率高于B、C、D 三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B、C、D 組三組治療緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.682，P=0.711）（表1）。

表1 四組治療緩解率比較[n（%）]

2.2 四組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

四組發(fā)熱、乏力、惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 四組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

如何提高NSCLC 二線治療有效率、延長患者生存期是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。多西他賽具有與紫杉醇（PTX）相似的作用原理，可促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管來抑制小管聚解，破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而起到抗腫瘤作用[10]。但對于處于癌癥晚期的高分化癌而言，單純放化療對于腫瘤的控制效果有限，因此臨床需要結(jié)合化學(xué)藥物進(jìn)行抗血管生成治療[11]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可誘導(dǎo)腫瘤血管生成，VEGF 的表達(dá)水平與腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均有密切關(guān)聯(lián)[12-13]。目前常用的化療藥物有抗腫瘤血管生成的活性，但如何更好地利用這些藥物，使其在抗血管生成特性基礎(chǔ)上減少對機(jī)體正常細(xì)胞和組織的損傷，仍需要深入探討[14-15]。安羅替尼是目前應(yīng)用較為廣泛的抗血管生成藥物，屬于新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可強(qiáng)效抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）以及纖維母細(xì)胞生長因子受體（FGFR）等多個靶點(diǎn)的生物活性，具有很強(qiáng)的抗血管生成作用，口服依從性高[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療4 個周期后，四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A 組治療緩解率高于其他三組（P＜0.05），提示安羅替尼抗血管生成聯(lián)合放化療方案在不增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上能提升NSCLC 治療效果。分析原因，安羅替尼的抗血管生成作用能促進(jìn)紊亂的腫瘤血管網(wǎng)重建，并使其結(jié)構(gòu)和功能逐步正常化，有效促進(jìn)腫瘤局部血液循環(huán)，緩解腫瘤間質(zhì)壓力，從而誘導(dǎo)腫瘤血管系統(tǒng)逐漸恢復(fù)至正常狀態(tài)，為抗癌藥物的治療提供最佳內(nèi)部條件，促進(jìn)藥物順利到達(dá)病灶細(xì)胞，從而達(dá)到控制癌細(xì)胞進(jìn)展的目的[18]。VEGF 是目前已知的作用最強(qiáng)的腫瘤血管生成因子，有研究證實(shí)，VEGF的表達(dá)與腫瘤的生長、侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，通過拮抗VEGF 的表達(dá)可以增加放療效果[19]。陳錫山等[20]在研究同期放化療對宮頸癌患者VEGF 的影響中發(fā)現(xiàn)，放化療能在一定程度上起到拮抗VEGF 的作用，提高治療效果，與本研究結(jié)果較為一致。一項(xiàng)以安羅替尼作為三線治療方案治療晚期NSCLC 的臨床研究顯示，安羅替尼能顯著延長晚期NSCLC 患者的總生存期和無進(jìn)展生存期[21]。在接下來的研究中將擴(kuò)大樣本量，深入探討和驗(yàn)證安羅替尼二線治療晚期NSCLC 的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，安羅替尼抗血管生成聯(lián)合放化療能提升中晚期NSCLC 患者腫瘤局部控制效果，且安全性較好，值得推廣。