馮鐵柱，唐中權(quán)，岑枝梅

布魯菌病是由布魯菌感染引起的人畜共患傳染性疾病，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、多汗、乏力、關(guān)節(jié)痛、腰痛、睪丸增大、肝脾及淋巴結(jié)增大。該病既往主要見于北方牧業(yè)發(fā)達的地區(qū)，近年病例報道遍及國內(nèi)大部分省、自治區(qū)和直轄市。布魯菌病疫區(qū)分布廣泛[1]，有資料顯示其兒童病例占15%[2]。兒童布魯菌病臨床表現(xiàn)不典型，易誤診誤治。本研究回顧性分析2008年1月—2020年12月相關(guān)數(shù)據(jù)庫中兒童布魯菌病誤診病例臨床資料,探討兒童布魯菌病誤診病例臨床特征和誤診原因、防范措施。

1 臨床資料

1.1研究對象 在中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)和維普網(wǎng)等專業(yè)網(wǎng)站輸入“布魯菌病”“兒童”和“誤診”等關(guān)鍵詞進行文獻檢索。納入標準：①2008年1月—2020年12月文獻資料；②1個月～14歲兒童布魯菌病病例；③病史、臨床表現(xiàn)及實驗室、影像學等檢查資料完整；④誤診疾病明確，臨床轉(zhuǎn)歸描述清晰；⑤符合布魯菌病診斷標準[1]。排除標準：①綜述性文獻；②重復發(fā)表文獻；③流行病學資料和臨床資料不完整文獻。

1.2一般資料 本研究共納入符合納入及排除標準兒童布魯菌病誤診文獻22篇[3-24]，誤診病例284例，其中男206例，女78例，男女比例為2.64∶1；年齡1個月～14歲；病程10～196 d；誤診時間7 d～6個月；誤診率為54.2%[3]、64.4%[6]、31.5%[8]、100.0%[9-10]、72.0%[12]、93.6%[13]、76.8%[14]、12.5%[23]。

1.3流行病學資料 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中來自農(nóng)牧區(qū)268例(94.4%)，城區(qū)16例(5.6%)。有牛羊接觸史229例(80.6%)；有可疑流行病史39例(13.7%)，包括飲生牛奶史20例，有食涮羊肉和羊肉串史17例，父母親患布魯菌病各1例；流行病史缺如16例(5.6%)。

1.4臨床表現(xiàn) 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中臨床癥狀以發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、多汗、乏力、畏寒、寒戰(zhàn)、心慌、胸悶和消化系統(tǒng)癥狀多見，發(fā)熱以不規(guī)則熱和弛張熱為主，典型波狀熱少見；體征以肝脾增大及淺表淋巴結(jié)增大多見，少數(shù)病例可見皮疹，一般為蕁麻疹樣或猩紅熱樣皮疹(11例，3.9%)[13]，個別病例可見出血性皮疹(1例，0.4%)[21]，見表1。

1.5醫(yī)技檢查資料 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中血白細胞降低34例,增高11例；血紅蛋白輕中度降低28例；血小板減少26例(1例血小板減少至5×109/L[19]，1例血小板減少至1.0×109/L[21]),增多2例。5例血細胞三系均降低[8，14]。紅細胞沉降率增快59例，C反應(yīng)蛋白升高94例。肝臟損傷比較常見，表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高。試管凝集試驗陽性280例，占98.6%，其中1∶100(++)最多。血培養(yǎng)布魯菌陽性149例，占52.5%。見表2。21例行骨髓培養(yǎng)布魯菌，陽性17例；13例行腦脊液培養(yǎng)布魯菌，陽性4例；5例行腹腔積液培養(yǎng)布魯菌，陽性2例；3例行關(guān)節(jié)腔積液培養(yǎng)布魯菌，陽性2例。150例行心肌酶檢查，其中97例(64.7%)增高，以乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶和肌酸激酶同工酶升高為主[13-14]。48例行膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔CT或MRI檢查，20例顯示關(guān)節(jié)腔積液。30例行彩色多普勒超聲檢查顯示腹腔積液8例，盆腔積液3例，胸腔積液2例，心包積液1例。

表1 曾誤診的兒童布魯菌病284例臨床表現(xiàn)情況

表2 曾誤診的兒童布魯菌病284例實驗室檢查情況

1.6誤診疾病情況 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中誤診疾病發(fā)生率從高到低的系統(tǒng)和器官依次為呼吸系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)肌肉疾病、傳染性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、風濕及免疫系統(tǒng)疾病，見表3。呼吸系統(tǒng)疾病中，誤診為上呼吸道感染170例，支氣管肺炎5例，支氣管炎2例。骨關(guān)節(jié)肌肉疾病中，誤診為關(guān)節(jié)炎12例，幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎10例，滑膜炎3例，化膿性關(guān)節(jié)炎2例，骨髓炎、梨狀窩炎和脊柱關(guān)節(jié)病各1例。傳染性疾病中，誤診為傳染性單核細胞增多癥7例，膿毒癥或敗血癥6例，結(jié)核病4例，傷寒3例，鏈球菌感染1例。血液系統(tǒng)疾病中，誤診為血液系統(tǒng)疾病7例(具體疾病不詳)，免疫性血小板減少3例，免疫性血小板減少性紫癜、白血病、全血細胞減少和噬血細胞綜合征各1例。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染14例。消化系統(tǒng)疾病中，誤診為肝臟損傷4例，消化不良2例，胰腺炎、胃炎和腹膜炎各1例。風濕及免疫系統(tǒng)疾病中，誤診為川崎病2例，風濕熱1例。見表3。

表3 曾誤診的兒童布魯菌病284例誤診疾病涉及系統(tǒng)和器官情況

1.7所屬地區(qū)和科室 納入的兒童布魯菌病誤診文獻22篇中北方和西北方地區(qū)醫(yī)院11篇，云南省昆明市、山東省濟南市、山東省濱州市、江西省南昌市和河南省鄭州市等西南和中部地區(qū)醫(yī)院10篇，浙江省溫州市疾病預防控制中心1篇。曾誤診的兒童布魯菌病284例來源于國內(nèi)14個省、自治區(qū)及直轄市，誤診醫(yī)院包括省級醫(yī)院15家，市級醫(yī)院7家；誤診病例報告科室包括兒科14例，感染科8例。

1.8嚴重誤治病例 馬俊國等[16]報道1例12歲男性布魯菌病，因誤診為左側(cè)急性化膿性髖關(guān)節(jié)炎、右側(cè)急性化膿性踝關(guān)節(jié)炎和急性骨髓炎，行左側(cè)髖關(guān)節(jié)及右側(cè)踝關(guān)節(jié)膿腫切開引流沖洗術(shù)。高凱杰等[17]報道1例9歲男性布魯菌病，因發(fā)熱、嘔吐19 d，腹痛、腹瀉7 d入院。腹部CT檢查顯示腹腔、盆腔和膽囊窩積液。請外科醫(yī)師會診后考慮化膿性闌尾炎、腹膜炎，行闌尾切除術(shù)加腸粘連松解術(shù)。術(shù)后患兒仍有發(fā)熱，送檢腹腔積液5 ml做細菌培養(yǎng)，培養(yǎng)出馬耳他布魯菌，布魯菌抗體效價弱陽性(1∶25)。追問家長病史發(fā)現(xiàn)患兒有食用牛羊肉史，最后診斷為布魯菌病，經(jīng)利福平、多西環(huán)素和頭孢他啶聯(lián)合抗感染治療6周后痊愈出院。

1.9治療和預后 284例明確布魯菌病診斷后，除3例放棄治療外[9]，余轉(zhuǎn)感染科或傳染病醫(yī)院進一步治療?！?歲患兒聯(lián)合應(yīng)用多西環(huán)素及利福平治療6～8周以上，<8歲患兒聯(lián)合應(yīng)用利福平和復方磺胺甲口惡唑治療6～8周以上?！?歲合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒應(yīng)用多西環(huán)素(或第3代頭孢菌素、新青霉素類抗生素，如頭孢曲松鈉、頭孢他啶和阿莫西林克拉維酸鉀等)、利福平及復方磺胺甲口惡唑3種抗生素聯(lián)合治療6個月以上。肝功能明顯異?；純?，給予頭孢曲松鈉聯(lián)合復方磺胺甲口惡唑治療；或先給予雙環(huán)醇、復方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽等保肝降酶治療[14，16]，肝功能各項指標正常后給予復方磺胺甲口惡唑聯(lián)合利福平治療。 服用復方磺胺甲口惡唑的患兒同時給予碳酸氫鈉口服堿化尿液，并多飲水。其他治療包括營養(yǎng)支持治療，高熱患兒予以物理降溫或退熱藥物，關(guān)節(jié)疼痛明顯患兒給予非甾體抗炎藥。

284例中12例出院后失訪[4,18-19]，余均于治療后隨訪3個月～1年。2例未嚴格按時足量服藥及間斷治療，于停藥3個月和7個月后復發(fā)，又出現(xiàn)發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛等癥狀，經(jīng)再次聯(lián)合應(yīng)用多西環(huán)素、復方磺胺甲口惡唑及利福平8周以上治愈[3]；2例治愈后因再次接觸羊羔后出現(xiàn)發(fā)熱，血清學和血培養(yǎng)布魯菌均為陽性，考慮為二次感染布魯菌所致，予相應(yīng)治療病情穩(wěn)定[13]；余隨訪病例病情均穩(wěn)定。

2 討論

2.1流行病學特征 本研究對284例曾誤診的兒童布魯菌病的臨床資料進行分析顯示，兒童布魯菌病以男性多見，男女比例為2.64∶1；年齡1個月～14歲；病程10～196 d；誤診時間7 d～6個月；來自農(nóng)牧區(qū)268例(94.4%)，城區(qū)16例(5.6%)；有牛羊接觸史229例(80.6%)，有可疑流行病史39例(13.7%)。提示兒童布魯菌病誤診病例有明顯流行病學特征，來自農(nóng)牧區(qū)的男性患兒是兒童布魯菌病好發(fā)人群。

2.2臨床特征 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中臨床癥狀以發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、多汗、乏力、畏寒、寒戰(zhàn)、心慌、胸悶和消化系統(tǒng)癥狀多見，體征以肝脾增大及淺表淋巴結(jié)增大多見，其他表現(xiàn)如咳嗽、頭痛和皮疹等比較少見，睪丸增大更少見。發(fā)熱與關(guān)節(jié)痛是兒童布魯菌病誤診病例最常見的臨床表現(xiàn)。高凱杰等[3]及何晶晶等[6]的臨床研究顯示兒童布魯菌病誤診病例發(fā)熱所占比例為100.0%和97.8%；劉長民等[13]的研究結(jié)果顯示兒童布魯菌病誤診病例關(guān)節(jié)痛所占比例為57.5%。

2.3醫(yī)技檢查特征 兒童布魯菌病血常規(guī)一般正常，但本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中血白細胞降低34例，增高11例；血紅蛋白輕中度降低28例；血小板減少26例(1例血小板減少至5×109/L[19]，1例血小板減少至1.0×109/L[21])，增多2例。5例血細胞三系均降低[8，14]。兒童布魯菌病其他實驗室檢查結(jié)果，紅細胞沉降率常加快，C反應(yīng)蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶常增高，心肌酶(乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶)增高也比較常見。本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中紅細胞沉降率增快59例，C反應(yīng)蛋白升高94例；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高；150例行心肌酶檢查，其中97例增高，以乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶和肌酸激酶同工酶升高為主。提示兒童布魯菌病可以出現(xiàn)多臟器和多系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，但以血液系統(tǒng)、肝臟和心肌損傷表現(xiàn)明顯。本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中試管凝集試驗陽性率98.6%，血培養(yǎng)布魯菌陽性率52.5%，部分患兒關(guān)節(jié)腔積液、腦脊液、腹腔積液培養(yǎng)布魯菌也出現(xiàn)陽性結(jié)果。提示臨床上對可疑布魯菌病患兒應(yīng)該重視試管凝集試驗和血液等標本布魯菌的培養(yǎng)檢測。

2.4誤診疾病情況 高凱杰等[3]報道的24例兒童布魯菌病初診誤診疾病從高到低依次為呼吸系統(tǒng)感染、關(guān)節(jié)炎、膿毒血癥或敗血癥、肝臟損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、傳染性單核細胞增多癥、胃炎、免疫性血小板減少癥、骨髓炎、胰腺炎、川崎病和全血細胞減少。劉長民等[13]進行的一項94例兒童布魯菌病的研究顯示，入院前74例誤診為上呼吸道感染，14例誤診為病毒性心肌炎。本組284例兒童布魯菌病誤診病例誤診疾病發(fā)生率從高到低的系統(tǒng)和器官依次為呼吸系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)肌肉疾病、傳染性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、風濕及免疫系統(tǒng)疾病。本組誤診疾病系統(tǒng)和器官與高凱杰等[3]和劉長民等[13]的研究結(jié)果有所不同，可能與研究病例樣本量差異有關(guān)。

2.5地區(qū)特點 本組兒童布魯菌病誤診病例主要來源于我國北方、西北方地區(qū)醫(yī)院，以及中部地區(qū)及西南地區(qū)醫(yī)院，南方地區(qū)僅浙江省溫州市疾病預防控制中心報道1例兒童布魯菌病誤診病例[22]。提示兒童布魯菌病誤診病例有明顯的流行病學地區(qū)特點。

2.6與其他疾病鑒別 兒童布魯菌病誤診病例多來自農(nóng)牧區(qū)，多有明確牛羊接觸史或可疑流行病史；病史比較長，一般均在1周以上，部分患兒病程在1個月以上[3，9，13]；可以出現(xiàn)多臟器、多系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，但以發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)最為明顯，大部分發(fā)熱患兒體溫曾經(jīng)超過39°C，部分患兒關(guān)節(jié)部位呈游走性疼痛[3]，一般抗生素治療無效。上述特點可與其他疾病相鑒別。

2.7誤診原因分析及防范措施 ①布魯菌病病理損傷部位廣泛，發(fā)病機制較為復雜，常涉及細菌、毒素和復雜的變態(tài)反應(yīng)[25-27]。兒童布魯菌病臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)熱以不規(guī)則熱和弛張熱為主，典型波狀熱少見[3，13]，且患兒年齡較小、病情描述不清，加之部分患兒不規(guī)范使用抗生素和糖皮質(zhì)激素掩蓋臨床表現(xiàn)，易導致誤診。因此，對來自農(nóng)牧區(qū)的發(fā)熱患兒應(yīng)詳細詢問布魯菌病相關(guān)病史，不能無指征使用抗生素和糖皮質(zhì)激素。②部分患兒流行病史可疑或缺如，也亦導致誤診。本組有可疑流行病史占13.7%，流行病學缺如占5.6%。高凱杰等[3]的報道結(jié)果顯示兒童布魯菌病流行病史缺如比例可高達16.7%[3]。何芳[8]報道19例兒童布魯菌病，7例流行病史缺如。提示臨床上對發(fā)熱超過1周，尤其是來自農(nóng)牧區(qū)患兒，應(yīng)詳細詢問飲用生牛奶史、食用涮羊肉史、食用羊肉串史及是否有近親屬患布魯菌病，這樣才能減少或避免兒童布魯菌病誤診。③接診醫(yī)生對兒童布魯菌病復雜臨床表現(xiàn)認識不足及缺乏多學科會診也亦導致誤診。兒童布魯菌病誤診導致嚴重誤治文獻報道較少。本組馬俊國等[16]報道1例12歲男性布魯菌病，因誤診為左側(cè)急性化膿性髖關(guān)節(jié)炎、右側(cè)急性化膿性踝關(guān)節(jié)炎、急性骨髓炎，行左側(cè)髖關(guān)節(jié)及右側(cè)踝關(guān)節(jié)膿腫切開引流沖洗術(shù)。高凱杰等[17]報道1例9歲男性布魯菌病患兒，因發(fā)熱、嘔吐19 d，腹痛、腹瀉7 d入院。腹部CT檢查顯示腹腔、盆腔和膽囊窩積液。請外科醫(yī)師會診后考慮化膿性闌尾炎、腹膜炎，行闌尾切除術(shù)加腸粘連松解術(shù)。患兒術(shù)后仍有發(fā)熱，送檢腹腔積液5 ml做細菌培養(yǎng)，培養(yǎng)出馬耳他布魯菌，布魯菌抗體效價弱陽性(1∶25)。追問家長病史，有食用牛羊肉史，最后診斷為布魯菌病。此2例誤診誤治均與接診醫(yī)生對該病臨床表現(xiàn)認識不足及缺乏多學科會診有關(guān)。因此，臨床上對表現(xiàn)不典型的發(fā)熱患兒，當其出現(xiàn)初步診斷疾病無法解釋臨床表現(xiàn)時，要考慮到布魯菌病可能，詳細詢問其流行病史，常規(guī)進行布魯菌病免疫學和血培養(yǎng)檢查，必要時請感染科等多學科醫(yī)師會診。④兒童布魯菌病其他誤診原因還包括患兒首診于感染科以外科室混淆診斷，以及接診醫(yī)生過度依賴醫(yī)技檢查等。在所有臨床科室普及兒童布魯菌病知識，接診醫(yī)生了解兒童布魯菌病可以發(fā)生多臟器損傷的特點，并對其復雜臨床表現(xiàn)進行綜合分析，這樣才能減少或避免兒童布魯菌病誤診。

總之，兒童布魯菌病易誤診，應(yīng)引起警惕。臨床遇及發(fā)熱超過1周來自農(nóng)牧區(qū)患兒，應(yīng)詳細詢問其牛羊接觸史和飲用生牛奶史、進食涮羊肉史、進食羊肉串史及近親患布魯菌病史，并應(yīng)常規(guī)行布魯菌病免疫學檢查，必要時行血和骨髓等標本細菌培養(yǎng)，以減少或避免兒童布魯菌病誤診誤治。