劉 葉,李 紅,劉 枝,毛慧敏,李國(guó)芳,李 騰,陳紅轉(zhuǎn),閆 靜

近年臨床上需要手術(shù)治療的老年患者逐漸增多。腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小和恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[1]，但術(shù)中需要二氧化碳人工氣腹，會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，從而引起術(shù)后并發(fā)癥[2-3]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙是老年手術(shù)患者常見(jiàn)并發(fā)癥。麻醉持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和手術(shù)引起嚴(yán)重創(chuàng)傷使老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制與炎癥反應(yīng)明顯相關(guān)[5]。因此，選擇合適麻醉藥物減輕患者應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，預(yù)防和改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙，是麻醉醫(yī)師需關(guān)注的問(wèn)題。右美托咪定是一種新型選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可抑制外周血炎性因子釋放，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[6]，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙[7]。本研究探討右美托咪定輔助全身麻醉對(duì)老年婦科腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后炎癥反應(yīng)和認(rèn)知功能障礙的影響，以期為臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018—2019年在石家莊市第四醫(yī)院就診符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)擇期行婦科腹腔鏡全子宮切除手術(shù)的老年子宮脫垂Ⅲ度90例。根據(jù)是否應(yīng)用右美托咪定輔助全身麻醉將其分為觀(guān)察組和對(duì)照組兩組各45例。兩組年齡及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 是否應(yīng)用右美托咪定輔助全身麻醉老年婦科腹腔鏡手術(shù)兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合子宮脫垂Ⅲ度診斷[8]；②60周歲以上；③BMI 20～30 kg/m2；④美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)麻醉分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)；⑤簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評(píng)分>27分；⑥術(shù)前各項(xiàng)檢查結(jié)果基本正常；⑦患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；②嚴(yán)重心、肝、肺和腎疾病者；③長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抗抑郁藥物者；④有冠心病和腦梗死等合并癥者；⑤對(duì)阿片類(lèi)藥物和丙泊酚過(guò)敏或有禁忌證者。

1.3麻醉方法 所有入選患者術(shù)前均禁飲和禁食8 h，不使用任何藥物；進(jìn)入手術(shù)室，開(kāi)放外周靜脈通道，常規(guī)生命體征監(jiān)測(cè)，包括心電圖、心率、脈搏血氧飽和度和平均動(dòng)脈壓；正確貼放腦電雙頻指數(shù)(BIS)電極，將患者基本信息(年齡、身高和BMI)輸入丙泊酚閉環(huán)靶控輸注泵系統(tǒng)(北京思路高醫(yī)療科技有限公司，BCP-100型)內(nèi)，設(shè)置目標(biāo)BIS值為40～60。觀(guān)察組入手術(shù)室前將200 μg右美托咪定用0.9%氯化鈉注射液稀釋?zhuān)瑵舛葹? μg/ml；麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈泵入1 μg/kg右美托咪定，麻醉維持右美托咪定在每小時(shí)0.2～0.7 μg/kg，根據(jù)患者生命體征調(diào)整輸注速度，手術(shù)結(jié)束前30 min停用右美托咪定。對(duì)照組持續(xù)泵注0.9%氯化鈉注射液，泵注時(shí)間同觀(guān)察組右美托咪定。

兩組均采用全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg，枸櫞酸舒芬太尼0.35 μg/kg,BIS指導(dǎo)靶控輸注丙泊酚，初始血漿靶濃度設(shè)置為3 μg/ml，患者意識(shí)消失后，順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg靜脈注射，肌肉松弛完全起效時(shí)，利用可視喉鏡經(jīng)口氣管插管。麻醉維持：丙泊酚閉環(huán)靶控輸注，自動(dòng)調(diào)節(jié)血漿靶濃度，控制BIS在40～60。靶控輸注瑞芬太尼血漿靶濃度為每分鐘0.04～0.2 μg/kg，間斷注射順式阿曲庫(kù)銨。

氣管插管成功后，機(jī)械控制通氣，設(shè)定參數(shù)：潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率10～15/min，吸呼比1∶2。呼吸末二氧化碳分壓控制在30～45 mmHg，腹腔鏡氣腹腹內(nèi)壓力在12～14 mmHg。縫合時(shí)停用丙泊酚，手術(shù)結(jié)束時(shí)停用瑞芬太尼?；颊咦灾骱粑耆謴?fù),咳嗽和吞咽反射恢復(fù),睜眼應(yīng)答，吸痰后拔除氣管導(dǎo)管。若患者術(shù)中出現(xiàn)平均動(dòng)脈壓下降至基礎(chǔ)值2/3時(shí)，立即靜脈注射麻黃堿3～6 mg；若患者術(shù)中出現(xiàn)心率急速下降，降至50/min時(shí)，立即靜脈注射阿托品0.2～0.5 mg。

1.4觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1心率、平均動(dòng)脈壓和血糖水平：比較兩組麻醉誘導(dǎo)前(T0)、插管即刻(T1)、插管后5 min(T2)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T3)、拔管即刻(T4)、拔管后5 min(T5)和拔管后1 h(T6)心率、平均動(dòng)脈壓和血糖水平。采用監(jiān)護(hù)儀(PHILIPS MP50)監(jiān)測(cè)心率和平均動(dòng)脈壓,采用血糖儀(雅培Optium Xceed)測(cè)量血糖水平。

1.4.2血清炎性因子和S100-β蛋白水平：兩組均于術(shù)前24 h和術(shù)后24、72 h采集外周血2 ml，置于抗凝管中，4℃低溫保存，于24 h內(nèi)離心，取上清液-20℃凍存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清炎性因子和S100-β蛋白水平，試劑盒購(gòu)自上海研輝生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。炎性因子包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.4.3認(rèn)知功能障礙情況：兩組均于術(shù)前24 h和術(shù)后6 h、24 h、72 h、7 d采用MMSE量表評(píng)分對(duì)認(rèn)知功能障礙程度進(jìn)行評(píng)估,并比較術(shù)后24和72 h認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況。MMSE量表評(píng)分由專(zhuān)人負(fù)責(zé)，包括定向力、記憶力、計(jì)算力、注意力和語(yǔ)言能力等，滿(mǎn)分30分。MMSE量表評(píng)分<27分為存在認(rèn)知功能障礙，其中20～27分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～20分為中度認(rèn)知功能障礙，<10分為重度認(rèn)知功能障礙[6]。

2 結(jié)果

2.1心率、平均動(dòng)脈壓和血糖水平比較 與T0時(shí)比較，T1～T6時(shí)兩組心率和平均動(dòng)脈壓均降低，血糖均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀(guān)察組：t=12.332、P<0.001，t=13.936、P<0.001，t=14.121、P<0.001，t=11.479、P<0.001，t=9.293、P<0.001，t=9.755、P<0.001；t=8.260、P<0.001，t=10.136、P<0.001，t=9.712、P<0.001，t=8.674、P<0.001，t=7.302、P<0.001，t=5.433、P<0.001；t=14.737、P<0.001，t=10.933、P<0.001，t=11.681、P<0.001，t=8.415、P<0.001，t=7.563、P<0.001，t=4.772、P<0.001。對(duì)照組：t=10.883、P<0.001，t=10.125、P<0.001，t=9.755、P<0.001，t=9.018、P<0.001，t=7.359、P<0.001，t=7.282、P<0.001；t=7.035、P<0.001，t=8.991、P<0.001，t=7.723、P<0.001，t=6.994、P<0.001，t=5.302、P<0.001，t=5.125、P<0.001；t=15.647、P<0.001，t=12.189、P<0.001，t=11.542、P<0.001，t=9.314、P<0.001，t=7.563、P<0.001，t=5.308、P<0.001)。T0時(shí)，兩組心率、平均動(dòng)脈壓和血糖水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1～T6時(shí)，觀(guān)察組心率、平均動(dòng)脈壓和血糖水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 是否應(yīng)用右美托咪定輔助全身麻醉老年婦科腹腔鏡手術(shù)兩組不同時(shí)間點(diǎn)心率、平均動(dòng)脈壓和血糖水平比較

2.2血清炎性因子和S100-β蛋白水平比較 與術(shù)前24 h比較，術(shù)后24和72 h兩組血清IL-6、IL-10、TNF-α和S100-β蛋白水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀(guān)察組：t=7.562、P<0.001，t=9.267、P<0.001，t=9.012、P<0.001，t=22.146、P<0.001；t=7.122、P<0.001，t=8.752、P<0.001，t=11.654、P<0.001，t=19.081、P<0.001。對(duì)照組：t=7.223、P<0.001，t=8.133、P<0.001，t=7.902、P<0.001，t=20.308、P<0.001；t=6.339、P<0.001，t=6.156、P<0.001，t=9.837、P<0.001，t=16.127、P<0.001)。術(shù)前24 h，兩組血清IL-6、IL-10、TNF-α和S100-β蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后24和72 h，觀(guān)察組血清IL-6、IL-10、TNF-α和S100-β蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 是否應(yīng)用右美托咪定輔助全身麻醉老年婦科腹腔鏡手術(shù)兩組手術(shù)前后血清炎性因子和S100-β蛋白比較

2.3認(rèn)知功能障礙情況比較 與術(shù)前24 h比較，術(shù)后6、24和72 h兩組MMSE量表評(píng)分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀(guān)察組：t=10.428、P<0.001，t=7.143、P<0.001，t=3.932、P<0.001；對(duì)照組：t=9.419、P<0.001，t=5.573、P<0.001，t=3.650、P<0.001)。術(shù)前24 h和術(shù)后7 d,兩組組內(nèi)MMSE量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀(guān)察組：t=0.242、P=0.765；對(duì)照組：t=0.195、P=0.597)。術(shù)前24 h和術(shù)后7 d，兩組組間MMSE量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后6、24和72 h，觀(guān)察組MMSE量表評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。術(shù)后72 h，觀(guān)察組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4 是否應(yīng)用右美托咪定輔助全身麻醉老年婦科腹腔鏡手術(shù)兩組手術(shù)前后MMSE量表評(píng)分比較分)

表5 是否應(yīng)用右美托咪定輔助全身麻醉老年婦科腹腔鏡手術(shù)兩組術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

老年患者臟器功能減退,手術(shù)耐受能力減弱，對(duì)麻醉藥物較敏感，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)易不穩(wěn)定[9]。手術(shù)后認(rèn)知功能障礙可能與麻醉藥物作用、手術(shù)刺激、炎癥反應(yīng)和年齡等有一定關(guān)系[10]：①白蛋白濃度降低，導(dǎo)致非結(jié)合藥物增多，血藥濃度升高；②中樞神經(jīng)發(fā)生退行性變，使其對(duì)藥物敏感性增強(qiáng)[11]；③手術(shù)刺激使大量炎性介質(zhì)釋放[12]。

IL-6和IL-10是重要的抗炎因子，可抑制促炎因子形成，是機(jī)體重要的保護(hù)型細(xì)胞因子[13]。TNF-α是一種重要的炎性介質(zhì)，在創(chuàng)傷后快速升高，可刺激巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，引起全身性炎癥反應(yīng)[14]。本研究采用經(jīng)典的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，由專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員測(cè)定血清IL-6、IL-10和TNF-α水平，保證了收集數(shù)據(jù)的客觀(guān)性和可靠性。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前24 h比較，術(shù)后24和72 h兩組血清IL-6、IL-10和TNF-α水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)后兩組血清炎性因子均分泌增多;術(shù)后24和72 h，觀(guān)察組血清IL-6、IL-10和TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明右美托咪定有一定抗炎作用，可抑制炎性因子產(chǎn)生。

手術(shù)刺激激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，且外周炎性因子可通過(guò)不同途徑引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[15]。血清S100-β蛋白是一種能營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的酸性鈣結(jié)合蛋白，在機(jī)體主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)[16]。在腦損傷時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放S100-β蛋白，S100-β蛋白通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入腦脊液和血液中[17]，故S100-β蛋白可作為腦損傷嚴(yán)重程度的臨床檢測(cè)指標(biāo)之一[18]。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前24 h比較，術(shù)后24和72 h兩組血清S100-β蛋白水平均升高；術(shù)后24和72 h，觀(guān)察組血清S100-β蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明右美托咪定輔助全身麻醉對(duì)老年婦科腹腔鏡手術(shù)患者可降低血清IL-6、IL-10和TNF-α水平[19],減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng),保護(hù)血腦屏障,減少S100-β釋放。

右美托咪定為具有高選擇性的新型腎上腺α2受體激動(dòng)劑，可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2腎上腺素能受體的G蛋白，抑制去甲腎上腺素的釋放，從而影響交感神經(jīng)系統(tǒng)。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前24 h比較，術(shù)后6、24和72 h兩組MMSE量表評(píng)分均下降；術(shù)后6、24和72 h，觀(guān)察組MMSE量表評(píng)分高于對(duì)照組；術(shù)后72 h，觀(guān)察組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示觀(guān)察組術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙情況優(yōu)于對(duì)照組，分析其可能與以下原因有關(guān)：①右美托咪定作用于腦干部位藍(lán)斑核內(nèi)的α2AAR及脊髓和外周的α2AAR、α2ACR，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用[20]；②右美托咪定可以激活膽堿能抗炎通路，下調(diào)炎性因子，發(fā)揮抗炎作用[21]；③右美托咪定可減少炎性因子的分泌及釋放，維持顱內(nèi)壓平衡，對(duì)腦有保護(hù)作用，可明顯改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙[22]。

綜上所述，右美托咪定輔助全身麻醉可改善老年婦科腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙，可能與炎癥反應(yīng)減輕有關(guān)。然而,本研究亦存在一定局限性，如樣本量較小等，結(jié)論可能存在偏差，今后需要收集大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。