王建成 楊俊華(通訊作者) 余嘉敏 曹麗燕

( 東莞市第八人民醫(yī)院 ， 廣東 東莞 523320 )

術(shù)后譫妄(POD)是一種急性波動(dòng)性的精神狀態(tài)改變,，臨床上多發(fā)生在術(shù)后早期[1]。POD與術(shù)后近期和遠(yuǎn)期的死亡率均呈正相關(guān)，目前仍然缺乏有效的治療手段。近年來，加速康復(fù)外科(ERAS)[2]在臨床各科室中都得到了很快的發(fā)展，而右美托咪定(Dexmedetomidine,Dex)作為一種選擇性高的α2受體激動(dòng)劑，具有抗交感興奮效果，避免血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)，并能有效降低老年患者非心臟手術(shù)術(shù)后譫妄[3-5]。研究顯示，圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)能引起兒茶酚胺大量釋放，促使體內(nèi)的皮質(zhì)醇濃度升高造成海馬神經(jīng)元的損害，最終導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能的損害[6]。C反應(yīng)蛋白作為炎癥標(biāo)志物可通過刺激活化氧的形成擾亂腦功能而誘發(fā)譫妄發(fā)生[7]。本研究在ERAS理念指導(dǎo)下，在老年下肢骨折患者圍術(shù)期間應(yīng)用右美托咪定，探討其預(yù)防術(shù)后譫妄可能的相關(guān)機(jī)制。報(bào)告如下。

臨床資料

1 一般資料：選擇2018年2月-2019年7月我院骨科擇期行下肢骨折手術(shù)患者70例，ASAⅠ-Ⅲ級，年齡≥65周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往個(gè)人煙酒嗜好史；既往因各種原因有長期服用抗憂郁、抗焦慮等神經(jīng)精神類藥物史；心肺及肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者；依從性差(難以配合各項(xiàng)檢查)；手術(shù)中血壓持續(xù)降低超過基礎(chǔ)值的20%且>10分鐘；術(shù)中出血量超過基礎(chǔ)血容量的20%。本研究通過了我院倫理委員會審批，病人及家屬均告知并簽署書面知情同意書。

2 方法：所有病人術(shù)前均不予用藥。進(jìn)入手術(shù)室后開通靜脈通道并心電監(jiān)測，術(shù)中常規(guī)監(jiān)測患者心率、上肢無創(chuàng)血壓(SBP/DBP)、指脈氧飽和度 (SpO2)、呼氣末CO2(PETCO2)。麻醉誘導(dǎo)應(yīng)用靜注丙泊酚2mg/kg、舒芬太尼0.3μg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg。術(shù)中麻醉維持采用丙泊酚靶控輸注4-6μg/ml，瑞芬太尼靶控輸注4-6ng/ml，術(shù)中行腦電監(jiān)測，維持適宜的麻醉深度(BIS 40-50)，手術(shù)結(jié)束前20分鐘停用瑞芬太尼，給予舒芬太尼10μg鎮(zhèn)痛。其中，D組病人在麻醉開始前15分鐘靜推Dex 0.6μg/kg，誘導(dǎo)后采用0.2-0.4μg/kg.min右美托咪定維持鎮(zhèn)靜，手術(shù)結(jié)束后給予右美托咪定2μg/kg聯(lián)合舒芬太尼3μg/kg行靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，控制病人術(shù)后VAS評分不超過3分；C組患者以同樣方式靜推等容量0.9%氯化鈉注射液代替右美托咪定。

3 觀察指標(biāo)：所有指標(biāo)都指定同一名醫(yī)護(hù)人員測量。統(tǒng)計(jì)患者POD的發(fā)生率。 分別于術(shù)前1天及術(shù)后連續(xù)3天4個(gè)時(shí)間點(diǎn)(即T0、T1、T2、T3)測定血漿皮質(zhì)醇及C反應(yīng)蛋白水平，抽取同部位非輸液側(cè)外周靜脈血5ml，所有血樣均于每天早上7-8點(diǎn)采集。

4 認(rèn)知功能評定：分別于術(shù)前1天和術(shù)后連續(xù)3天(即T0、T1、T2、T3)采用精神混亂評估法(Confusion assessment method ，CAM)對患者行認(rèn)知功能評定，主要包括4個(gè)方面：(1)情緒變化比較大；(2)心不在焉；(3)認(rèn)知紊亂；(4)知覺改變。如果滿足(1)和(2)，再加上(3)和(4)中任意1項(xiàng)，即表示CAM陽性，即可診斷為譫妄。并記錄發(fā)生術(shù)后譫妄的例數(shù)。

6 結(jié)果

6.1 2組患者一般情況比較：共收集病人70例，隨機(jī)分為D組和C組，每組各35人。2組病人之間基本臨床資料比較見表1，2組之間比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后第1天T1，右美托咪定組共有4例患者發(fā)生POD，占11.4%；對照組有11例，占31.4%。術(shù)后第2天T2，右美托咪定組共2例患者發(fā)生POD，占5.7%；對照組有8例，占22.9%。術(shù)后第3天T3，右美托咪定組仍有1例患者發(fā)生POD，占2.9%；而對照組尚有6例，占17.1%。T1、T2、T3時(shí)，C組患者POD發(fā)生率明顯高于D組，2組之間比較具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖1。

表1 2組患者一般情況比較

圖1 2組患者POD比較

6.2 2組病人術(shù)前血漿皮質(zhì)醇濃度比較：無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后C組病人血漿皮質(zhì)醇濃度呈顯著上升趨勢，而右美托咪定組(D組)患者血漿皮質(zhì)醇濃度上升幅度不大，且術(shù)后第2天T2即開始下降，T3時(shí)已接近術(shù)前水平。C組病人T3時(shí)，血漿皮質(zhì)醇濃度仍然較高。T1、T2、T3時(shí)2組患者血漿皮質(zhì)醇濃度之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表2 D組和C組病人圍術(shù)期血漿皮質(zhì)醇

6.3 2組患者術(shù)前CRP濃度比較未見明顯差異，術(shù)后2組患者血漿CRP濃度均上升趨勢，到術(shù)后第2天T2上升至高峰，T3時(shí)回降。T1時(shí)，盡管對照組患者血漿CRP濃度高于右美托咪定組，但2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T2、T3時(shí)2組患者血漿CRP濃度之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3 2組患者圍術(shù)期血漿CRP濃度比較

討 論

現(xiàn)在的醫(yī)療技術(shù)逐漸成熟，然而人們的平均壽命也在延長，老齡化也越來越嚴(yán)重。人口普查顯示，至2015年我國65周歲以上人口數(shù)約為1.44億人，占總?cè)丝诒戎?0.5%，較上年增長0.4%并呈逐年增長趨勢。據(jù)預(yù)測，到2050年，中國老齡人口將達(dá)到總?cè)丝诘?/3。

隨著人的年齡增長，人體的各組織器官都會有逐漸的退變，包括骨質(zhì)疏松、全身多個(gè)關(guān)節(jié)退化等，同時(shí)罹患高血壓、腦梗死等慢性病的發(fā)生率也將增加。以致在面對手術(shù)創(chuàng)傷等應(yīng)激時(shí)，面臨著更大的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率與患者的年齡呈正相關(guān)，在20-99歲范圍內(nèi)，年齡每增加1歲，術(shù)后并發(fā)癥增加0.71%[8]。近年來，加速康復(fù)外科(ERAS)在臨床各科室中都得到了很快的發(fā)展，該理念要求醫(yī)務(wù)工作者在圍術(shù)期要充分評估患者個(gè)人狀態(tài)，制定一系列應(yīng)對方案，降低病人在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的不良狀態(tài)反應(yīng)，以促進(jìn)病人圍術(shù)期的快速康復(fù)。既往多項(xiàng)研究皆顯示[9-10]，ERAS是安全有效的，對于改善患者預(yù)后，加速患者術(shù)后康復(fù)有很大的幫助。POD是常在麻醉后早期產(chǎn)生的一種急性精神混亂狀態(tài)，常見于急診手術(shù)及創(chuàng)傷較大的手術(shù)后的年齡較大的病人，尤其在下肢骨折的老年患者出現(xiàn)術(shù)后譫妄的幾率十分大，給家庭和社會帶來了很大的影響和負(fù)擔(dān)。有關(guān)POD的發(fā)病機(jī)制，目前仍不是很清楚，有關(guān)研究認(rèn)為應(yīng)激反應(yīng)是術(shù)后譫妄潛在機(jī)制之一[6]。手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉等相關(guān)因素會引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，通過一系列傳導(dǎo)反應(yīng)，從而導(dǎo)致血液中兒茶酚胺和皮質(zhì)醇濃度增多，而高濃度的皮質(zhì)醇可造成海馬神經(jīng)元的變性[11]，導(dǎo)致海馬對于HPA的調(diào)節(jié)機(jī)制受損，進(jìn)一步造成海馬功能的損害，讓患者注意力及認(rèn)知功能的缺陷。另有研究顯示，作為炎癥反應(yīng)重要標(biāo)志物之一的C反應(yīng)蛋白[7]，能夠破壞血腦屏障，進(jìn)而影響腦功能。本研究中，對照組患者POD的發(fā)生率明顯高于觀察組，同時(shí)術(shù)后血漿皮質(zhì)醇與CRP濃度也要明顯高于觀察組，因此血漿中相對高水平的皮質(zhì)醇與CRP有可能誘發(fā)POD的發(fā)生。Dex的主要作用靶點(diǎn)在脊髓、腦干等的a2受體，能有效對機(jī)體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠等效果,同時(shí)具有抗交感神經(jīng)興奮的作用。目前在臨床多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，包括術(shù)前用藥減輕患者焦慮、麻醉誘導(dǎo)時(shí)減輕插管反應(yīng)，而且術(shù)中應(yīng)用可以改善血流動(dòng)力狀態(tài)并減少術(shù)中阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量[12-13]。另有研究顯示，圍術(shù)期采用Dex能夠有效緩解病人的認(rèn)知能力，降低POD的發(fā)生率[5]。其可能的機(jī)制為，右美托咪定具有抗交感興奮作用，減輕圍術(shù)期機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，避免因?yàn)閼?yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致的循環(huán)中兒茶酚胺和炎癥物質(zhì)的大量分泌，從而降低其對于認(rèn)知功能的損傷[14-15]。本研究中，右美托咪定組的患者相較于對照組POD的發(fā)生率明顯降低，對比2組患者術(shù)后皮質(zhì)醇和CRP的濃度，右美托咪定組也明顯低于對照組?？梢?，POD的發(fā)生與血漿皮質(zhì)醇和CRP濃度呈正相關(guān)，而右美托咪定可以改善患者術(shù)后認(rèn)知功能的狀態(tài)，減少POD 的發(fā)生。

綜上所述，在ERAS理念日趨盛行的今天，圍術(shù)期予以右美托咪定不僅能改善術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，同時(shí)也可以減少POD的發(fā)生。這與右美托咪定減輕應(yīng)激反應(yīng)從而減少血漿皮質(zhì)醇和CRP分泌有一定關(guān)系。