趙悠帆，陳中偉，周潔潔，繆海衛(wèi)，李建策，王美豪

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 放射影像中心，浙江 溫州 325015

乳腺癌是女性人群中最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二位原因[1]。早期診斷和治療能夠延長患者的生存期甚至達到治愈的效果。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是目前檢查乳腺癌敏感性最高的影像學檢查，但特異性有待提高[2]。美國放射學會（American College of Radiology，ACR）發(fā)布的第五版乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）中，依據(jù)病灶的形態(tài)學特征及動態(tài)增強曲線特征將乳腺病變分為7類，其中第4類定義為可疑惡性病變，其惡性概率為2%～95%，但跨度較大，通常需要活檢來明確診斷，這使部分患者接受了沒有必要的有創(chuàng)活檢檢查，增加了額外的費用。傳統(tǒng)的BI-RADS主觀評分，其結(jié)果一致性不高，且準確性依賴醫(yī)師的臨床經(jīng)驗[3]。影像組學使用高級數(shù)學算法從醫(yī)學圖像中提取和分析肉眼無法識別的定量特征來獲得更客觀、全面的信息，從而能夠提高診斷的準確性[4]。另外，乳腺癌是一種多因素相關(guān)的疾病，局限于影像資料可能會限制疾病診斷的準確性。已有研究表明乳腺癌可能與年齡、代謝等臨床因素相關(guān)[5-7]。多方面綜合考慮可能有利于疾病的準確診斷。本研究旨在建立基于動態(tài)增強磁共振（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）影像組學和臨床相關(guān)風險因素的列線圖，并評價其鑒別乳腺MRI BI-RADS 4類病灶良惡性的效能。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2017年1月至2019年6月在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行術(shù)前乳腺MRI檢查及血生化檢查的女性患者。所有患者均行穿刺或手術(shù)，并獲得病理結(jié)果。納入標準：①患者在行乳腺MRI檢查前未接受穿刺活檢或手術(shù)，包括淋巴結(jié)及對側(cè)乳腺；②患者未經(jīng)化療等任何治療措施；③在MRI檢查后1個月內(nèi)經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)獲得病理結(jié)果；④MRI影像診斷報告中被歸為BI-RADS 4類（包括4A、4B、4C）。排除標準：①因壓脂不充分、偽影等原因?qū)е翫CE圖像質(zhì)量較差；②序列掃描不全；③對側(cè)乳腺有乳腺癌病史；④血生化檢查與病理檢查間隔時間大于14 d。本研究共納入185例患者，良性病變患者69例，年齡23～78（44±11）歲，良性病灶71個；惡性病變患者116例，年齡22～72（49± 9）歲，惡性病灶118個。本研究獲溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 臨床特征 收集患者各項臨床特征，包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)及血生化指標。所有血液樣本均在空腹條件下采集。血生化指標包括總膽紅素、直接膽紅素、總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、血糖、尿素、肌酐、估算腎小球濾過率、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、脂蛋白（a）。

1.3 MRI檢查方法 所有患者MRI圖像均采用GE Signa HDxt 3.0T MR掃描儀和乳腺專用8通道相控陣線圈獲得。掃描時患者取俯臥位，兩側(cè)乳腺自然懸垂于乳腺線圈內(nèi)，掃描范圍包括兩側(cè)乳腺組織及腋窩軟組織。囑咐患者掃描過程中自由呼吸、保持不動，盡可能減少因呼吸、心跳等產(chǎn)生的偽影。乳腺完全掃描序列包括，軸位和矢狀位STIR序列、T1WI同反相位序列、軸位DWI序列及軸位DCE。DCE掃描序列具體參數(shù)如下：采用VIBRANT序列，TR：5 ms；TE：2 ms；FA：10°；層厚：1.2 mm；FOV： 340 mm×340 mm；矩陣：416×416。DCE-MRI序列共包括6期，于注射對比劑前先行蒙片掃描，再經(jīng)靜脈以2.5 m L/s高壓注射器注射造影劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），劑量為0.1 mmol/kg，注射對比劑后連續(xù)掃描5期，每期掃描時間90 s。

1.4 感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）分割 由2名經(jīng)驗豐富的高年資放射科醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下，參考手術(shù)部位，使用ITK-SNAP軟件（版本3.4.0，http://www.itksnap.org/）在MRI增強后第一期圖像上病灶最大層面，協(xié)商達成一致共同手動勾畫ROI。對于非腫塊病灶，選擇單個連續(xù)病灶的最大層面進行ROI勾畫。ROI略小于病灶邊緣，以減少部分容積效應(yīng)的影響。隨后將ROI投影到其他參數(shù)圖上。

1.5 特征提取與特征選擇 通過GE AW4.2后處理工作站計算獲得以下3種DCE參數(shù)圖：信號增強比率（signal enhancement ratio，SER）、最大上升斜率（maximum slope of increase，MSI）、最大下降斜率（maximum slope of decrease，MSD）。所有參數(shù)圖以DCIOM格式保存，并導入Artificial Intelligence Kit軟件[通用電氣醫(yī)療（中國）有限公司]進行影像組學分析。分別從每個病灶的DCE參數(shù)圖及其衍生圖像[高斯拉普拉斯算子（laplacian of gaussian，LoG）、小波（wavelet）和局部二值模式（local binary p attern，LBP）]中提取特征。每幅圖像提取18個一階特征、24個灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）特征、14個灰度相關(guān)矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）特征、16個灰度游程矩陣（graylevel run-length matrix，GLRLM）特征、16個灰度區(qū)域大小矩陣（gray-level size zone matrix，GLSZM）特征和5個鄰域灰度差矩陣（neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM）特征。最終從一個病灶中共提取3 948個影像組學特征。根據(jù)7:3的比例，隨機將所有病例分成訓練集和測試集。所有提取的特征進行z-score標準化后，在訓練集中采用最大相關(guān)最小冗余（max-relevance and min-redundancy，mRMR）和最小絕對值收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法組合的方式選擇最優(yōu)特征子集，并計算特征相應(yīng)的系數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學處理方法 所有統(tǒng)計分析均使用R語言（版本3.6.4，https://www.r-project.org/）完成。首先，通過對所選影像組學特征按其系數(shù)加權(quán)求和來計算影像組學評分（rad-score），使用Wilcoxon秩和檢驗進行影像組學評分的組間比較。接著采用單因素logistic回歸分析尋找預測乳腺癌的相關(guān)臨床因素。選擇單因素分析中P＜0.05的臨床特征，并采用向后逐步logistic回歸進行多因素分析，篩選獨立臨床風險因素，建立臨床模型。最后，運用多因素logistic回歸方法基于臨床風險因素和影像組學評分構(gòu)建組合模型，繪制列線圖。繪制各模 型ROC曲線，并采用Delong檢驗比較其ROC曲線下面積（AUC）。使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價組合模型的校準度。最后通過決策曲線分析評價模型的臨床實用性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在本研究的189個病灶中，惡性病灶共118個，其中浸潤性導管癌82個（占69.5%），導管內(nèi)原位癌28個（占23.7%），其他類型惡性病變8個（占6.8%）；良性病灶共71個，其中腺病46個（占65%），導管內(nèi)乳頭狀瘤14個（占11.4%），乳腺炎5個（占7.0%），其他良性病變6個（占8.5%）。

2.2 列線圖構(gòu)建結(jié)果 經(jīng)過特征篩選后，最終保留了11個特征用于計算影像組學評分，見圖1和表1。在訓練集和測試集中，惡性病灶的影像組學評分均顯著高于良性病灶，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。單因素分析顯示年齡、總膽紅素、直接膽紅素、估算腎小球濾過率、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、乳酸脫氫酶是乳腺癌發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。多因素分析顯示年齡、總膽紅素和低密度脂蛋白膽固醇水平增高是乳腺癌的危險因素（見表2）。根據(jù)影像組學評分、年齡、總膽紅素和低密度脂蛋白膽固醇構(gòu)建組合模型，繪制列線圖，見圖2。該組合模型在訓練集和測試集中的Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義（P=0.59、0.48），表明該組合模型的擬合度較好。

2.3 各模型的診斷效能 臨床模型、影像組學模型和組合模型訓練集ROC曲線的AUC值分別為0.73、0.86和0.93。組合模型的AUC值顯著高于臨床模型（P＜0.001）和影像組學模型（P=0.014）。在測試集中，臨床模型AUC值為0.73，影像組學模型AUC值為0.80，組合模型的AUC值為0.88。組合模型AUC值高于影像組學模型（P=0.037），而與臨床模型差異無統(tǒng)計學意義（P=0.057）。見圖3。表3羅列了3種模型分別在訓練集和測試集中乳腺癌的診斷效能。組合模型相較于臨床模型和影像組學模型，準確性、陽性預測值和陰性預測值均有所提高。決策分析顯示，組合模型的臨床實用性高于臨床模型及影像組學模型（見圖4）。

表1 篩選出的影像組學特征及其相應(yīng)系數(shù)

圖1 LASSO特征降維過程

表2 臨床特征的單因素和多因素logistic回歸分析

圖2 鑒別診斷乳腺MRI BI-RADS 4類病灶良惡性的列線圖

3 討論

在本研究中，我們結(jié)合DCE-MRI影像組學和臨床特征建立了列線圖，并評估了其在乳腺MRI BIRADS4類病灶中的診斷效能。結(jié)果表明，基于影像組學和臨床相結(jié)合的列線圖在乳腺MRI BI-RADS 4類病灶的診斷中具有較好的應(yīng)用價值。

MRI是乳腺的重要影像學檢查方法，而DCE-MRI是乳腺MRI檢查的重要序列，它通過注射造影劑，提高病灶與正常組織的對比度，獲得更準確的病變形態(tài)特征，此外還能反映病灶內(nèi)新生血管等微循環(huán)的特征，對乳腺癌有較好的診斷效能[8]。雖然BI-RADS通過對影像征象的主觀性解讀，能夠為乳腺病變臨床決策提供幫助，但是其結(jié)果一致性不佳限制了臨床使用價值。而影像組學能夠通過定量分析，做出客觀的判斷。已有研究證明，從DCE圖像中提取的定量影像組學特征能夠較好地用于區(qū)分乳腺良惡性病變，甚至可以區(qū)分乳腺癌的不同分子亞型[9]。 ZHANG等[10]進行了基于多參數(shù)MRI的乳腺癌診斷影像組學分析，結(jié)果表明，與基于其他序列的影像組學模型相比，基于DCE-MRI的藥代動力學參數(shù)圖的影像組學具有最高的診斷效能（AUC為0.84）。但是由于藥代動力學參數(shù)的結(jié)果受較多的因素影響[11-12]，它在常規(guī)臨床檢查中并沒有得到廣泛的應(yīng)用。而在本研究中，基于常規(guī)乳腺DCE-MRI序列半定量參數(shù)的影像組學模型就能獲得與定量藥代動力學參數(shù)相近的診斷效能（在訓練和測試集中的AUC分別為0.86和0.80）。該方法容易推廣使用。另外，CHEN等[13]從DCE-MRI注射造影劑后第三期圖像（約114 s）中提取影像組學特征來鑒別鉬靶上僅表現(xiàn)微鈣化的BI-RADS 3-5乳腺病變的良惡性。其所構(gòu)建的DCEMRI影像組學模型靈敏度為75%，特異度為78%，準確性為76.5%，AUC為0.88，但缺乏驗證。本研究提取了DCE-MRI半定量參數(shù)圖的特征用于構(gòu)建影像模型，相比單期圖像特征，更能夠反映腫瘤內(nèi)部微循環(huán)特征及其異質(zhì)性。

圖3 各模型的ROC曲線

表3 不同模型對乳腺癌的診斷效能

圖4 各模型決策曲線

本研究顯示年齡、低密度脂蛋白水平和總膽紅素水平是預測乳腺癌的獨立風險因素。流行病學研究顯示年齡是乳腺癌的危險因素。在80歲前，乳腺癌的發(fā)生率隨著年齡增長而幾乎呈線性增長[14]。另有臨床研究表明低密度脂蛋白水平與乳腺癌發(fā)生風險呈正相關(guān)[15-17]。低密度脂蛋白能夠影響細胞的增殖和遷移，進而促進疾病的發(fā)展[16，18-19]。此 外，本研究顯示總膽紅素水平也是乳腺癌的獨立危險因素之一。然而目前關(guān)于膽紅素與乳腺癌之間的潛在聯(lián)系尚未明確，仍需進一步探索。

乳腺癌的發(fā)生受多種因素影響。綜合患者各方面信息綜合考慮，有助于更準確的診斷和個體化治療。正如我們所設(shè)想的，結(jié)合臨床與影像特征的列線圖能進一步提高在乳腺MRI BI-RADS 4類病灶中的診斷效能。另外，乳腺DCE-MRI和血生化檢查是常規(guī)的術(shù)前檢查，結(jié)果容易獲得，本研究于此基礎(chǔ)上建立的列線圖在具有較高診斷效能的同時而沒有給患者額外增加其他檢查。

本研究尚有一些不足之處。首先，這是一項來自單中心的回顧性研究，樣本量有限，本研究中開發(fā)的列線圖仍需要大樣本多中心研究進一步驗證。其次，本研究中采用在病灶最大層面上勾畫二維ROI，而不是三維立體勾畫病灶，這可能會導致部分抽樣偏差。再次，雖然手動勾畫ROI的方式在目前各種病灶分割方式中最為精確，但在一定程度上也會受到主觀因素的影響。相信隨著計算機技術(shù)的飛快發(fā)展，在不久的將來能夠?qū)崿F(xiàn)病灶準確的自動分割。

綜上，基于臨床風險因素和乳腺DCE-MRI影像組學的列線圖，能夠較好地鑒別乳腺MRI BI-RADS 4類病灶的良惡性，為臨床提供了一種無創(chuàng)且有效的診斷工具來更好地幫助乳腺病灶術(shù)前定性。