張樂，陳火英，毛邱嫻，林岱華，林曉瑩，韓新愛

1廣東省第二人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，廣東廣州 510317；2南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東廣州510630

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，多數(shù)SLE患者妊娠因孕前計劃、孕期的嚴(yán)格管理獲得較良好的結(jié)局［1］。但妊娠更易出現(xiàn)病情活動從而顯著增加孕婦及胎兒風(fēng)險，導(dǎo)致不良母兒結(jié)局，包括母體腎功能不全、子癇前期和早產(chǎn)、胎兒生長受限（FGR）、自然流產(chǎn)等［2-4］，故孕期應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測產(chǎn)婦健康和胎兒發(fā)育情況。既往研究應(yīng)用LAI-P對SLE妊娠期狼瘡活動進(jìn)行評估［5-6］，但因缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)且療效評價取決于醫(yī)師主觀性使其應(yīng)用受到限制，許多病情加重的癥狀和體征常被認(rèn)為是妊娠的正常表現(xiàn)而被忽略。新的臨床評估方法對準(zhǔn)確及時地發(fā)現(xiàn)SLE加重非常必要。

近期有報道證實(shí)胎兒臍動脈超聲多普勒超聲可用于監(jiān)測SLE合并妊娠胎兒不良結(jié)局［7］，但其反映的是胎兒母體循環(huán)灌注而缺乏對子宮胎盤循環(huán)的評估。SLE可引起胎盤損傷，易出現(xiàn)子宮胎盤功能不全，其確切病理生理機(jī)制復(fù)雜［8-11］。胎盤功能監(jiān)測有助于闡明導(dǎo)致并發(fā)癥的可能病理原因。子宮動脈超聲多普勒一直用于監(jiān)測胎兒生長受限及孕婦子癇，但目前缺乏在SLE中的研究。本研究應(yīng)用子宮動脈頻譜形態(tài)預(yù)測SLE孕婦的母胎結(jié)局，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2020年12月因妊娠合并SLE在我院診療的45 例單胎孕婦，分析子宮動脈多普勒頻譜。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者至少符合1997年修訂的美國風(fēng)濕病學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)中的四項且在我院定期產(chǎn)檢、分娩的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎妊娠；胎兒染色體或結(jié)構(gòu)異常；分娩孕周小于28周的孕婦；未在我院分娩孕婦。孕婦年齡21～40歲（26.0±3.5歲）。超聲檢查孕周22.10±3.05周。對于月經(jīng)周期不規(guī)律的孕婦根據(jù)早孕期頭臀長確定孕齡。本研究已通過我院倫理委員會審核，且研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 采用GE VOLUSION E8彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)腹凸陣探頭頻率4～6 MHz。

1.2.2 孕婦子宮動脈測量方法 所有測量均由超過5年工作經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)前超聲醫(yī)師完成：（1）孕婦取仰臥位，超聲探頭放于下腹部髂前上棘上內(nèi)方；（2）彩色多普勒幫助識別子宮動脈與髂外動脈交叉處，測量距離交叉點(diǎn)約1 cm遠(yuǎn)的子宮動脈主干；（3）設(shè)置合適取樣容積寬度，聲波角小于30°；（4）雙側(cè)子宮動脈同時測量，并計算均值。

1.2.3 子宮動脈多普勒超聲分組 根據(jù)子宮動脈多普勒資料：孕22周后波形出現(xiàn)切跡或搏動指數(shù)（PI）增高為特征，將所有患者分為正常子宮動脈組及異常子宮動脈組。

1.2.4 SLE 妊娠并發(fā)癥定義 SLE 妊娠并發(fā)癥類型包括：子癇前期、狼瘡性腎炎及抗磷脂綜合征（APS）。子癇前期定義為妊娠合并高血壓、蛋白尿及水腫；狼瘡性腎炎定義為妊娠20周前尿沉渣和/或蛋白尿>0.5 g/d，血清肌酐升高或無升高，在歸因于蛋白尿之前，子癇前期和HELLP綜合征被排除在外。

1.2.5 胎兒不良結(jié)局定義 胎兒不良結(jié)局包括：小于胎齡兒（SGA）、FGR、早產(chǎn)及1 min Apgar評分。SGA定義為出生體質(zhì)量低于同孕周平均體質(zhì)量的第十百分位數(shù)；FGR定義胎兒為未達(dá)生長潛能；早產(chǎn)是指28～37周的活產(chǎn)兒。1 min Apgar評分即孩子出生后1 min立即檢查身體狀況的標(biāo)準(zhǔn)評估方法，包括：皮膚顏色、心率、呼吸、肌張力及運(yùn)動反射5項，各項總分8～10分為無窒息，4～7分為輕度窒息，0～3分屬重度窒息。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析處理。計量資料以用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以率表示。不同子宮動脈多普勒頻譜分組間的差異比較行卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠合并SLE患者臨床情況及新生兒結(jié)局

42例（93%）孕婦于妊娠之前確診為SLE，34例在風(fēng)濕病學(xué)專家指導(dǎo)下規(guī)律用藥，8例不規(guī)律用藥，均在緩解期計劃妊娠并由妊娠測試（+）動態(tài)監(jiān)測至36周，妊娠后每月由產(chǎn)科和風(fēng)濕科醫(yī)生共同管理并隨訪至產(chǎn)后。37例孕婦病情穩(wěn)定并足月生產(chǎn)。10例孕婦合并子癇前期，其中2例胎兒發(fā)生FGR、2例發(fā)生SGA。1例孕婦合并狼瘡性腎炎。1例孕婦抗磷脂抗體（+），2例胎兒均發(fā)生FGR（表1）。

妊娠期首次診斷為SLE 的新發(fā)者共3 例（6%）（表2），1例為APS，另2例為均合并狼瘡性腎炎及重度子癇前期，APS患者于34周發(fā)生胎盤早剝（剝離面積大于2/3），另2例均合并胎兒FGR，3例新生兒均因嚴(yán)重并發(fā)癥于圍產(chǎn)期死亡。所有存在SLE的孕婦分娩后仍存活。

2.2 異常子宮動脈多普勒組與正常組比較

中孕晚期正常及異常子宮動脈頻譜形態(tài)（圖1A～B）。根據(jù)頻譜形態(tài)是存在異常分為正常組和異常組：子宮動脈頻譜波形正常組共31例（69%），其中僅1例（3%）發(fā)生SGA，30例（97%）病情均穩(wěn)定；異常組共14（31%）例：8例為并發(fā)癥患者（子癇前期、狼瘡性腎炎、抗磷脂抗體（+）、APS），其中包含3例妊娠期新發(fā)患者，胎兒發(fā)生早產(chǎn)、SGA、FGR或胎兒丟失；6例病情穩(wěn)定。子宮動脈波形異常組母體并發(fā)癥及胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率均高于波形正常組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表3～4）。

表1 6例發(fā)生胎兒不良結(jié)局母胎臨床詳細(xì)資料Tab.1 Maternal and fetal clinical details of 6 cases of fetal adverse outcome

表2 3例新發(fā)SLE患者母胎臨床詳細(xì)資料Tab.2 Maternal and fetal clinical details of 3 cases with newly diagnosed SLE

圖1 中孕正常及異常子宮動脈頻譜形態(tài)Fig.1 Normal and abnormal uterine artery spectra in pregnancy

表3 子宮動脈頻譜異常SLE孕婦并發(fā)癥的發(fā)生率Tab.3 Incidence of complications in pregnant women with abnormal uterine artery spectrum

結(jié)果顯示，子宮動脈異常頻譜形態(tài)（切跡波形出現(xiàn)、PI增高）與孕婦合并子癇前期、狼瘡性腎炎顯著相關(guān)。孕婦病情穩(wěn)定，其子宮動脈阻力明顯低于合并癥患者。孕婦子宮動脈形態(tài)異常與孕婦出現(xiàn)合并癥、胎兒發(fā)生不良結(jié)局顯著相關(guān)（圖2）。

表4 子宮動脈頻譜異常胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率Tab.4 Incidence of adverse outcomes in fetuses with abnormal uterine artery spectrum

3 討論

近年研究表明，妊娠合并SLE的孕婦，由于孕前計劃及孕期管理加強(qiáng)，其妊娠結(jié)局得到改善［12］，這與我們的研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示，80%SLE患者妊娠期病情穩(wěn)定，胎兒圍生期結(jié)局良好。但妊娠或妊娠前疾病活動控制不良仍是狼瘡活動的高危因素，并且妊娠期間狼瘡活動有較高的流產(chǎn)、早產(chǎn)和圍產(chǎn)期胎兒死亡的機(jī)會。

圖2 子宮動脈多普勒頻譜對胎兒不良結(jié)局的預(yù)測Fig.2 Prediction of fetal adverse outcomes by the Doppler spectrum of uterine arteries.***P<0.01.

妊娠期會發(fā)生子宮血管的生理性改變，妊娠前半期螺旋動脈侵入導(dǎo)致隨孕周增加血流阻力下降［13］。子宮動脈多普勒直接反映螺旋動脈滋養(yǎng)層的侵入情況，并一直作為篩查工具預(yù)測高危孕婦懷孕的結(jié)局［14］。異常子宮循環(huán)以孕22周后子宮動脈波形出現(xiàn)切跡或阻力指數(shù)增高為特征［15-19］，頻譜異常提示有發(fā)生胎兒不良結(jié)局的高風(fēng)險［20］。SLE孕婦免疫復(fù)合物沉積胎盤從而起胎盤發(fā)育不良、絨毛生長受損［10］。目前國內(nèi)暫無應(yīng)用子宮動脈多普勒監(jiān)測SLE、預(yù)測母胎圍產(chǎn)期結(jié)局的研究。因此我們設(shè)計這個研究來檢測子宮動脈異常頻譜形態(tài)是否有助于預(yù)測SLE孕婦的母胎結(jié)局。

本研究顯示，子宮動脈頻譜出現(xiàn)切跡、PI值增高，SLE患者母親合并并發(fā)癥與胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率與正常頻譜形態(tài)相比顯著增高。由此，我們推測，子宮動脈頻譜形態(tài)是預(yù)測SLE活動、胎兒發(fā)生SGA、FGR等不良妊娠結(jié)局的敏感指標(biāo)。既往研究表明，狼瘡性腎炎與APS孕婦將顯著增加胎兒圍生期不良結(jié)局的風(fēng)險［21］。既往對APS發(fā)病機(jī)制的研究表明，狼瘡抗磷脂抗體是導(dǎo)致胎盤功能不全的直接致病因素［22-23］。子宮螺旋動脈會出現(xiàn)狹窄、內(nèi)膜增厚和纖維素樣壞死，可能導(dǎo)致胎兒丟失，血管病變導(dǎo)致胎盤梗死和早剝，這些又反過來引起胎兒發(fā)育遲緩和生長受限［24］。本研究結(jié)果顯示，狼瘡性腎炎與APS患者子宮動脈PI值明顯增高，反映其螺旋動脈滋養(yǎng)層侵入情況不良，與胎兒SGA、FGR等胎兒不良結(jié)局發(fā)生呈正相關(guān)。我們推測，子宮動脈是反映SLE胎盤功能不全的敏感指標(biāo)。

近期研究報道指出，新發(fā)的SLE患者有更嚴(yán)重的疾病，經(jīng)常累及孕婦腎臟和血小板［25］。在我們的研究中，3例孕婦在妊娠期定義為新發(fā)SLE，2例患者合并狼瘡性腎炎及重度子癇前期，1例APS患者。3例患者胎兒結(jié)局最差，發(fā)生圍生期死亡。本研究的不足在于病例數(shù)較少，低于先前發(fā)表的文獻(xiàn)?？赡苁怯捎诮甏蠖鄶?shù)孕婦是在規(guī)律用藥、病情穩(wěn)定的情況下妊娠，妊娠后有系統(tǒng)的管理，大部分SLE合并妊娠患者母胎結(jié)局良好。

總之，妊娠期監(jiān)測SLE是否活動非常必要。子宮動脈異常循環(huán)是胎兒不良結(jié)局的重要預(yù)測因素。本研究表明子宮動脈多普勒形態(tài)對預(yù)測SLE合并妊娠的母體并發(fā)癥嚴(yán)重程度及胎兒結(jié)局具有高敏感性和特異性。改善這類高危孕婦的妊娠結(jié)局必須依靠定期規(guī)律的產(chǎn)檢、孕期動態(tài)的超聲監(jiān)測及藥物調(diào)整，強(qiáng)化超聲監(jiān)測是改善胎兒結(jié)局的有力工具。