樊鳳嬌 何繼祥 李章坤 姜義榮

患者，男，31歲。因“咳嗽5天，咯血2天”于2019年2月20日入院。半年前患者于外院確診為慢性粒細(xì)胞白血病(CML，慢性期，Sokal評分低危)，3個(gè)月前開始口服伊馬替尼(每日0.4 g)靶向治療，未動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)及BCR/ABL融合基因水平。服藥后患者訴有咳嗽，以干咳為主，未予隨訪。2天前出現(xiàn)咯血，每日1～2次，每次約5 ml，1天后咯血加重，每日約5次，咳血量較前稍增多，無發(fā)熱、胸悶、胸痛、氣促、心悸、腹痛、嘔血及黑便等。否認(rèn)肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等病史及吸煙史。入院體格檢查：T 36.0 ℃，P 86次/分，R 20次/分，Bp 135/74 mmHg，貧血貌，皮膚、黏膜未見瘀點(diǎn)、瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，雙下肺聞及少許濕啰音，心率86次/分，律齊。腹平軟，無壓痛及反跳痛，脾臟肋下2橫指可觸及。雙下肢無水腫。入院查血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù)正常，Hb 100 g/L(130～175 g/L)，PLT計(jì)數(shù)92×109/L(125～350×109/L)；凝血功能：活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)53.3 s((28.0～44.0 s))，纖維蛋白原(Fib)1.94 g/L((2.00～4.00 g/L))，D-二聚體正常；凝血因子全套活性、Ⅷ因子及Ⅸ因子抑制物、血管性血友病相關(guān)檢查結(jié)果均未見異常；多次痰細(xì)菌、真菌、結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性；紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、真菌D-葡聚糖、曲霉菌抗原、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、皰疹病毒、甲型(H1N1、H7N9、H5N6)流感病毒檢測結(jié)果均為陰性；肺炎支原體抗體陰性；結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))、結(jié)核菌熒光定量、結(jié)核感染T細(xì)胞試驗(yàn)(T-SPOT)檢測結(jié)果均為陰性；抗核抗體譜、抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗腎小球基底膜抗體、風(fēng)濕三項(xiàng)(類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率、抗鏈球菌溶血素O)、免疫球蛋白、補(bǔ)體等均正常；腫瘤標(biāo)志物未見異常；胸部CT檢查結(jié)果示：雙肺靜脈、支氣管動脈未見明顯異常，雙肺多發(fā)陰影，以左下肺為明顯，考慮肺泡積血、待排肺部感染(圖A)。骨髓穿刺細(xì)胞涂片示：骨髓增生活躍，未見原始細(xì)胞；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果示：未見表型異常的髓系原始細(xì)胞；BCR/ABL(P210)IS定量為0.131%；BCR-ABL1激酶區(qū)突變檢測結(jié)果為陰性；骨髓染色體核型：46，XY，t(9;22)(q34;q11)。入院后予莫西沙星聯(lián)合伏立康唑抗感染、止血、輸注血漿等治療，但患者咯血癥狀無改善，2月23日復(fù)查血常規(guī)示：Hb 68 g/L，PLT計(jì)數(shù)60×109/L。予患者輸注紅細(xì)胞2 U糾正貧血治療。期間風(fēng)濕科會診考慮不除外ANCA相關(guān)性血管炎可能。2月24日開始予患者甲潑尼龍(80 mg每日4次靜脈滴注，連續(xù)4 d)治療，但患者咯血癥狀改善不明顯，并出現(xiàn)呼吸困難。2月27日復(fù)查胸部CT提示：雙肺滲出較前增多(圖B)。經(jīng)科內(nèi)討論考慮患者存在藥物(伊馬替尼)相關(guān)性肺損傷可能，予停用伊馬替尼，調(diào)整為甲強(qiáng)龍(120 mg每日4次)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(每日1 g，第1、4 d)治療，同時(shí)予血漿置換(每日1次，共7次)?；颊呖┭恐饾u減少，呼吸困難好轉(zhuǎn)，3月3日、3月13日復(fù)查胸部CT示：雙肺滲出較前明顯減少(圖C、D)。經(jīng)治療后患者咯血次數(shù)逐漸減少，復(fù)查血常規(guī)提示Hb 83 g/L，PLT計(jì)數(shù)39×109/L。出院后繼續(xù)服用潑尼松(30 mg/d)治療，規(guī)律減量，動態(tài)復(fù)查Hb、PLT較前進(jìn)一步升高。3月31日患者再次服用伊馬替尼(0.4 g/d)靶向治療，4月18日再次出現(xiàn)咯血癥狀，復(fù)查血常規(guī)示：WBC計(jì)數(shù)7.75×109/L,Hb 79 g/L,PLT計(jì)數(shù)71×109/L；復(fù)查肝腎功能、凝血功能、自身免疫抗體等指標(biāo)均未見異常；完善電子纖維支氣管鏡檢查示：所見支氣管通暢，雙上肺管腔見陳舊性血跡。復(fù)查胸部CT示：雙肺少許炎癥，部分較前減少，部分新發(fā)病變，余肺炎癥基本消失。予患者停用伊馬替尼，改為尼洛替尼(300 mg每日2次)靶向治療，咯血癥狀緩解，繼續(xù)于門診隨診。至2020年2月12日，患者對尼洛替尼耐受良好，未再出現(xiàn)咯血癥狀。

圖1 患者肺部CT檢查結(jié)果(A:入院時(shí)；B:2019年2月27日；C:2019年3月3日；D:2019年3月13日)

討 論

CML是一種造血干細(xì)胞異?？寺〉墓撬柙鲋承阅[瘤。甲磺酸伊馬替尼是國際上第一個(gè)批準(zhǔn)用于CML一線治療的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可明顯改善CML患者的長期預(yù)后。臨床發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼通常耐受性良好，其3級和4級非血液學(xué)毒性并不常見。文獻(xiàn)報(bào)道伊馬替尼治療CML慢性期患者的3級和4級肺部不良事件發(fā)生率僅為0.2%和1.3%[1]。而伊馬替尼致肺出血為突出表現(xiàn)的肺損傷癥狀更為罕見[2]。藥物性肺損傷臨床表現(xiàn)多樣，而肺出血是藥物性肺損傷的一種致命性并發(fā)癥，其起病時(shí)間不定，可于用藥后數(shù)分鐘至數(shù)月甚至數(shù)年后發(fā)生，病情嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡[3]。藥物性肺損傷尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷一般通過對比用藥與肺損傷發(fā)生、轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系來確定。如停用某種可能導(dǎo)致肺損傷的藥物后肺損傷改善，但再次服藥后又出現(xiàn)同樣的肺損傷癥狀，在排除其他可導(dǎo)致肺損傷的病因后，可考慮為該藥致肺損傷[4]。本例患者既往無基礎(chǔ)肺部疾病史，應(yīng)用伊馬替尼治療后出現(xiàn)肺出血，而停用伊馬替尼及強(qiáng)化免疫抑制治療后肺出血緩解，而再次服用伊馬替尼治療后又出現(xiàn)肺出血，在排除了CML肺部浸潤、肺部實(shí)體腫瘤、肺血管疾病、自身免疫性疾病、凝血功能障礙及可能的病原體引起的肺部感染后，符合臨床上藥物性肺損傷的診斷。

迄今為止，關(guān)于伊馬替尼致肺損傷的機(jī)制仍不明確，但非細(xì)胞毒性反應(yīng)或細(xì)胞毒性反應(yīng)被認(rèn)為是其可能機(jī)制[5]。非細(xì)胞毒性反應(yīng)表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、過敏性肺炎或阻塞性細(xì)支氣管炎，而細(xì)胞毒性反應(yīng)表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎。伊馬替尼通過抑制血小板衍生因子(PDGF)受體磷酸化，阻礙Ⅱ型肺泡上皮增生、肺泡上皮修復(fù)，從而導(dǎo)致肺損傷。此外，除伊馬替尼的直接毒性外，自身免疫因素可能也參與了肺損傷的發(fā)生[6-7]。因此，在作出診斷時(shí)應(yīng)根據(jù)病史、臨床癥狀、影像學(xué)檢查及病理結(jié)果綜合考慮。胸部X線或胸部CT檢查可出現(xiàn)多種表現(xiàn)，如超敏反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎、隱源性組織性肺炎、結(jié)節(jié)性或支氣管血管病變及彌漫性肺泡損害[1]。病理表現(xiàn)也各不相同，包括彌漫性肺泡損傷、非特異性間質(zhì)性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎及肺出血[8]。日本的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，27例接受伊馬替尼治療的CML患者出現(xiàn)了肺損傷出血，有7例患者進(jìn)行支氣管鏡活檢，其中5例活檢結(jié)果提示為間質(zhì)炎癥伴組織纖維化，另外2例觀察到嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。27例患者均停用伊馬替尼，其中24例接受潑尼松治療(包括19例接受大劑量潑尼松治療，5例接受中等劑量潑尼松治療)，絕大多數(shù)接受潑尼松治療的患者肺部癥狀得到改善并恢復(fù)[1]。上述結(jié)果提示應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療CML有效，間接證明了伊馬替尼通過免疫機(jī)制誘發(fā)肺損傷的可能性。

至今為止，藥物性肺損傷無統(tǒng)一的治療方案。Müller等[4]提出，一旦出現(xiàn)藥物相關(guān)肺損傷，首先應(yīng)停用引起肺損傷的可疑藥物，對于呼吸衰竭的患者，通常采用大劑量甲強(qiáng)龍(250 mg每6 h 1次)連續(xù)治療3～5 d，若癥狀好轉(zhuǎn)，調(diào)整其劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1持續(xù)數(shù)周，再逐漸減少劑量；當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳時(shí)，可適當(dāng)加用其他免疫調(diào)節(jié)劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤，也可應(yīng)用新型生物制劑，如利妥昔單抗、腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑等，病情危重者可進(jìn)行血漿置換、免疫吸附、大劑量免疫球蛋白治療等。該患者入院后咯血癥狀進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)呼吸困難，胸部CT檢查提示雙肺滲出及肺泡積血，予及時(shí)停用伊馬替尼、大劑量甲強(qiáng)龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺強(qiáng)化免疫抑制及血漿置換治療后，患者咯血量逐漸減少，呼吸困難好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT示雙肺滲出較前明顯減少，最終咯血癥狀完全緩解，療效顯著。所以對于病情危重的患者，及時(shí)停用致肺損傷的可疑藥物是關(guān)鍵，而盡早強(qiáng)化免疫抑制治療及血漿置換是治療成功的保障。

因藥物性肺損傷經(jīng)治療緩解后，再次應(yīng)用該藥物治療仍可出現(xiàn)同樣的肺損傷表現(xiàn)，所以患者在停用伊馬替尼后的后續(xù)治療非常關(guān)鍵。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道患者服用伊馬替尼后出現(xiàn)肺損傷，在停藥4個(gè)月后，繼續(xù)減量服用伊馬替尼后仍出現(xiàn)肺損傷及嚴(yán)重的皮疹，所以伊馬替尼所致肺損傷的機(jī)制類似Ⅰ型超敏反應(yīng)[9]。若該患者對伊馬替尼已經(jīng)致敏，即使減少劑量仍不能阻止肺損傷的發(fā)生。而尼洛替尼作為二代TKI，已被批準(zhǔn)用于對伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者進(jìn)行治療，與伊馬替尼不同，尼洛替尼靶向作用于酪氨酸激酶的先后順序?yàn)锽CR-ABL>PDGFR>c-kit，因此理論上尼洛替尼的肺毒性最為少見。本例患者在更換為尼洛替尼治療后未再出現(xiàn)咯血癥狀，表明在藥物性肺損傷的不良事件方面，尼洛替尼更為安全。

總之，臨床上伊馬替尼致肺損傷的發(fā)生率較低，一旦發(fā)生，可表現(xiàn)為致命性的肺出血，其機(jī)制可能與伊馬替尼的直接藥物毒性或與藥物誘導(dǎo)的免疫損傷相關(guān)，及時(shí)停藥，予強(qiáng)化免疫抑制治療及血漿置換可顯著緩解癥狀，而一旦癥狀緩解后應(yīng)避免再次服用伊馬替尼，可更換為肺毒性較小的尼洛替尼替代治療。