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        基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析牡丹皮-赤芍治療銀屑病的作用機(jī)制*

        2021-05-24 01:52:16陳廣山李玲玲白春曉
        天津中醫(yī)藥 2021年5期
        關(guān)鍵詞:牡丹皮赤芍藥理學(xué)

        陳廣山,李玲玲,白春曉

        (北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700)

        銀屑病是一種自身免疫相關(guān)的炎癥性皮膚病,因其容易反復(fù)發(fā)作,遷延難愈,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,現(xiàn)代研究認(rèn)為可能涉及遺傳、感染、免疫、精神等多方面因素[1]。中醫(yī)將銀屑病稱之為“白疕”,在《證治準(zhǔn)繩》中曾記載:“遍身起如風(fēng)疹、疥、丹之狀,其色白不痛,但搔癢,抓之起白疕。”[2]在治療上將銀屑病分為血熱證、血燥證、血瘀證3型,其中血熱證最為常見,因此清熱涼血是治療銀屑病的核心思路之一[3]。

        牡丹皮-赤芍是臨床上常用的藥對(duì)。牡丹皮有清熱涼血,活血化瘀的功效,《本草經(jīng)疏》中記載:“牡丹皮,其味苦而微辛,其氣寒而無毒,辛以散結(jié)聚,苦寒除血熱,入血分,涼血熱之要藥也?!薄端幤坊x》中曰:“赤芍,味苦能瀉,帶酸入肝,專瀉肝火。蓋肝藏血,用此清熱涼血。”兩者都是清熱涼血的常用藥物。有研究統(tǒng)計(jì)了327首治療銀屑病的方劑,牡丹皮、赤芍的用藥頻次均位于前列,是治療銀屑病的要藥[4]。但其治療銀屑病的具體作用機(jī)制仍不清楚。

        網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于大數(shù)據(jù)技術(shù)的一門新興學(xué)科,主要涉及系統(tǒng)生物學(xué),生物信息學(xué)以及藥理學(xué)。利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)大數(shù)據(jù)的特性,可以對(duì)中藥復(fù)方的作用機(jī)制進(jìn)行預(yù)測,為基礎(chǔ)研究提供思路[5]。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法篩選出牡丹皮、赤芍的成分群,通過中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)(TCMSP)、The Human Gene Database(GeneCards)等數(shù)據(jù)庫查找牡丹皮-赤芍治療銀屑病的相關(guān)靶標(biāo),構(gòu)建“中藥-靶點(diǎn)-疾病”的網(wǎng)絡(luò),最后篩選出藥物治療疾病的關(guān)鍵通路,為進(jìn)一步研究牡丹皮-赤芍治療銀屑病的作用機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。

        1 資料與方法

        1.1 牡丹皮-赤芍有效成分及其作用靶點(diǎn)的篩選方法 將牡丹皮、赤芍分別作為關(guān)鍵詞,以口服生物利用度(OB)≥30%,類藥性(DL)≥0.18作為篩選標(biāo)準(zhǔn),在 TCMSP(http://tcmspw.com/tcmsp.php)平臺(tái)上搜索兩種藥物的有效活性成分,并進(jìn)一步提取這些成分所對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)。

        1.2 銀屑病的靶點(diǎn)檢索與收集方法 依托GeneCards(https://www.genecards.org)平臺(tái),以“Psoriasis”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索,篩選疾病的相關(guān)靶點(diǎn)。

        1.3 明確牡丹皮-赤芍治療銀屑病的潛在作用靶點(diǎn)的方法 為明確牡丹皮-赤芍作用靶點(diǎn)與銀屑病的疾病靶點(diǎn)之間的關(guān)系,利用ClusterProfiler R軟件繪制韋恩圖,得到兩者之間的交集,即牡丹皮-赤芍治療銀屑病的潛在作用靶點(diǎn)。

        1.4 構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)的方法 依托STRING平臺(tái)(https://string-db.org),將牡丹皮-赤芍及銀屑病的共同靶點(diǎn)上傳,構(gòu)建靶蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)。

        1.5 構(gòu)建藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)的方法 利用Cytoscape3.7.2軟件,上傳藥物、有效成分、藥物與疾病共同作用靶點(diǎn)、疾病信息構(gòu)建藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)。得到藥物與疾病靶點(diǎn)相互作用關(guān)系。

        1.6 GO功能富集分析和KEGG通路分析的方法 為進(jìn)一步研究牡丹皮-赤芍治療銀屑病的生物學(xué)過程,利用ClusterProfiler R軟件平臺(tái)對(duì)牡丹皮-赤芍及銀屑病的共同作用靶點(diǎn)進(jìn)gene ontology(GO)功能富集分析和Kyoto encyclopedia of genes and genomes(KEGG)代謝通路富集分析,并進(jìn)行可視化處理,以探討牡丹皮-赤芍治療銀屑病的相關(guān)生物學(xué)過程。

        2 結(jié)果

        2.1 牡丹皮-赤芍有效成分及其作用靶點(diǎn)的篩選 利用TCMSP平臺(tái),分別以牡丹皮、赤芍為關(guān)鍵詞檢索兩種中藥的有效成分,并以O(shè)B≥30%,DL≥0.18為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,共獲得40個(gè)有效化合物,其中牡丹皮11個(gè),赤芍29個(gè),去除重復(fù)成分后共獲得37個(gè)有效成分,以O(shè)B值大小進(jìn)行排序,列出前20位有效成分,見表1。繼續(xù)利用TCMSP平臺(tái),檢索出37個(gè)有效成分所對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn),去除重復(fù)后共得到178個(gè)作用靶點(diǎn)。

        表1 牡丹皮-赤芍有效成分信息表Tab.1 Active ingredient information table of cortex pcortex moutan-radix paeoniae rubra

        2.2 銀屑病相關(guān)靶點(diǎn) 以“Psoriasis”為關(guān)鍵詞在GeneCards進(jìn)行檢索,篩選出銀屑病的相關(guān)靶點(diǎn)3 729個(gè)。

        2.3 牡丹皮-赤芍治療銀屑病的潛在作用靶點(diǎn) 使用ClusterProfiler R軟件繪制韋恩圖,得到牡丹皮-赤芍治療銀屑病的潛在作用靶點(diǎn)112個(gè),見圖1。

        圖1 牡丹皮-赤芍治療銀屑病靶點(diǎn)的韋恩圖Fig.1 Wayne diagram of therapeutic target of pcortex moutan-radix paeoniae rubra on psoriasis

        2.4 PPI網(wǎng)絡(luò) 將牡丹皮-赤芍與銀屑病的共同靶點(diǎn)上傳至STRING平臺(tái),得到靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò),見圖2。圖中各節(jié)點(diǎn)代表靶蛋白,連線代表相互之間的作用,連線越多的節(jié)點(diǎn),越有可能是牡丹皮-赤芍治療銀屑病的關(guān)鍵靶點(diǎn),經(jīng)過統(tǒng)計(jì)得到各節(jié)點(diǎn)的連線數(shù)量,見圖3,排名前5位的分別是JUN、AKT1、RELA、絲裂原活化蛋白激酶 1(MAPK1)、白介素(IL)-6。

        圖2 牡丹皮-赤芍與銀屑病蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network diagram of protein interaction between pcortex moutan-radix paeoniae rubra and psoriasis

        圖3 PPI網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)連線的數(shù)量Fig.3 Number of connections of each node in the PPI network

        2.5 構(gòu)建藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò) 將藥物、有效成分、藥物與疾病共同作用靶點(diǎn)、疾病信息上傳至Cytoscape3.7.2軟件,得到藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病相互作用網(wǎng)絡(luò),見圖4。

        圖4 藥物-有效成分-靶點(diǎn)-疾病相互作用網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Network diagram of drug-active ingredient-target-disease interaction

        2.6 GO功能富集分析和KEGG通路分析 使用ClusterProfiler R軟件平臺(tái),將牡丹皮-赤芍治療銀屑病潛在的112個(gè)作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路分析。GO功能富集分析顯示牡丹皮-赤芍治療銀屑病涉及134個(gè)生物學(xué)過程(P<0.05),將排名前20的條目進(jìn)行可視化處理,繪制柱狀圖,見圖5。其中富集較為集中的生物學(xué)過程有細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子活性、血紅素結(jié)合、四吡咯結(jié)合、RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、受體配體活性等。KEGG通路分析經(jīng)篩選共得到155條通路(P<0.05),將排名前20的條目進(jìn)行可視化處理,繪制柱狀圖,見圖6。其中富集較多的通路有糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路、血流剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化通路、IL-17信號(hào)通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染通路、腫瘤壞死因子(TNF)信號(hào)通路、乙型肝炎通路、前列腺癌通路等。

        圖5 牡丹皮-赤芍作用靶點(diǎn)的GO功能富集分析Fig.5 GO function enrichment analysis of pcortex moutan-radix paeoniae rubra target

        圖6 牡丹皮-赤芍作用靶點(diǎn)的KEGG富集分析通路圖Fig.6 KEGG enrichment analysis pathway of pcortex moutan-radix paeoniae rubra target

        3 討論

        中國銀屑病的發(fā)病呈快速增長趨勢,因其治療困難,給患者的生理和心理都造成了極大的困擾[6]。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為銀屑病是一種免疫相關(guān)的慢性炎癥性疾病,與炎癥細(xì)胞的活化,角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及血管增生遷移有關(guān)[7-8]。中醫(yī)在長期的實(shí)踐當(dāng)中,形成了“從血論治”治療銀屑病的思路[9]。牡丹皮-赤芍藥對(duì)既能清熱涼血,又可活血化瘀,是中醫(yī)治療銀屑病的要藥[10]。

        研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,共獲得牡丹皮-赤芍治療銀屑病的有效成分37個(gè),作用靶點(diǎn)178個(gè)。經(jīng)過進(jìn)一步篩選,得到治療銀屑病可能相關(guān)的化合物有芍藥苷、槲皮素、鞣花酸、黃芩素、山奈酚、兒茶素、β-谷甾醇、豆甾醇等?,F(xiàn)代研究顯示,芍藥苷既有抗炎作用,又有免疫調(diào)節(jié)作用[11]。芍藥苷還可通過p38/MAPK通路抑制IL-22的表達(dá),從而對(duì)銀屑病起到治療作用[12]。槲皮素、β-谷甾醇既可以抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放發(fā)揮抗炎作用,又可以抑制淋巴細(xì)胞活化和增殖起到免疫調(diào)節(jié)作用[13-14]。鞣花酸可以通過降低絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)磷酸化,抑制核因子κB(NF-κB)活化減輕炎癥反應(yīng)[15]。黃芩素可以通過抑制核因子的活性和細(xì)胞因子的分泌、釋放發(fā)揮抗炎的作用[16]。山奈酚可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡來實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用[17]。兒茶素在藥理上有抗菌和抗病毒的功效[18]。豆甾醇亦有抗炎的作用,研究發(fā)現(xiàn)其可以減輕由免疫球蛋白E誘導(dǎo)的皮膚過敏反應(yīng),可以顯著減少皮膚的增厚和炎性細(xì)胞浸潤,在治療皮膚疾病方面很有潛力[19]。

        牡丹皮-赤芍與銀屑病的共同作用靶點(diǎn)有112個(gè)。通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析,發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵靶點(diǎn)為JUN、AKT1、RELA、MAPK1、IL6、FOS。JUN 是 1 號(hào)染色體的基因,F(xiàn)OS基因的表達(dá)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化,由JUN和FOS組成的激活蛋白1(AP-1)是人體內(nèi)一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子,在炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)方面有重要的調(diào)節(jié)作用。T淋巴細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病中起重要的作用[20]。AP-1蛋白可調(diào)節(jié)初始T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞的分化,從而影響免疫反應(yīng)和炎癥過程[21]。AKT1基因編碼的是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,對(duì)細(xì)胞的增殖、分化有調(diào)節(jié)作用,同時(shí)參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié),多種惡性腫瘤的發(fā)生與其異?;罨嘘P(guān)[22]。RELA是NF-κB蛋白家族成員之一,NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,主要參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)以及淋巴細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等。NF-κB信號(hào)通路調(diào)控失衡可以誘發(fā)機(jī)體感染、自身免疫性疾病、自身炎癥性疾病和腫瘤等[23]。MAPK1通路可以參與中性粒細(xì)胞的活化影響炎癥反應(yīng)的過程[24]。IL-6與銀屑病關(guān)系密切,在銀屑病皮損中,多種細(xì)胞可以高表達(dá)IL-6,比如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等,IL-6可通過導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞17(Treg/Th17)細(xì)胞失衡,從而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生發(fā)展。同時(shí),銀屑病患者血清中IL-6水平也會(huì)顯著升高,在經(jīng)過治療后,患者血清中IL-6水平顯著下降,這可以作為治療銀屑病有效性的指標(biāo)之一[25]。

        對(duì)牡丹皮-赤芍與銀屑病的共同作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集,涉及的生物學(xué)過程有細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子活性、血紅素結(jié)合、受體配體活性等,說明這些過程在牡丹皮-赤芍治療銀屑病中起到了關(guān)鍵作用。通過KEGG富集分析,涉及到的通路有糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等?,F(xiàn)代研究顯示,AGERAGE信號(hào)通路可能是銀屑病中發(fā)病的重要機(jī)制之一,通過抑制該通路,可以減輕炎癥反應(yīng),進(jìn)而起到治療銀屑病的作用[26]。銀屑病的發(fā)生伴有多種炎性因子的升高,這些炎性因子通過促進(jìn)胰島素抵抗、代謝異常以及內(nèi)皮功能紊亂等多種生物學(xué)進(jìn)程,參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[27]。IL-17可以促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎性因子,從而使銀屑病加重,并且血清中IL-17水平與銀屑病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[28]。TNF-α炎癥通路是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵通路之一,而且抗TNF-α的生物制劑在臨床上治療銀屑病已取得了良好的效果。

        本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,發(fā)現(xiàn)牡丹皮-赤芍治療銀屑病是通過多種有效成分作用在多種靶點(diǎn)、多種通路的生物學(xué)過程實(shí)現(xiàn)的,體現(xiàn)了中藥之間的相互協(xié)同作用,也為進(jìn)一步研究牡丹皮-赤芍治療銀屑病的作用機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)。鑒于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的局限性,還需要通過更多的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗(yàn)證牡丹皮-赤芍治療銀屑病的關(guān)鍵靶點(diǎn)和通路。

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