徐月 ，李沅洋 ，齊新 ，魏麗萍

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津市人民醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300121）

心臟毒性是抗腫瘤藥物限制其臨床使用的共有不良反應(yīng)。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治療實(shí)體惡性腫瘤中第3種最常用的化學(xué)制劑。其常用于各種實(shí)體惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和膀胱癌[1]。5-FU的典型毒性作用包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)，但近年來(lái)眾多臨床案例顯示5-FU在應(yīng)用期間存在的嚴(yán)重心臟毒副作用，其通常表現(xiàn)為心肌缺血，也常出現(xiàn)心律不齊、心包炎[2]、心衰[3]等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡[4-6]。這不僅限制了5-FU在臨床中的應(yīng)用，也極大地增加了腫瘤患者化療期間并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床醫(yī)生如何更好地平衡治療的益處與藥物潛在的相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系就顯得至關(guān)重要。

1 病理特征

Tsibiribi進(jìn)行5-FU心臟毒性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)6只家兔進(jìn)行5-FU誘導(dǎo)心臟毒性的組織病理學(xué)研究。該研究結(jié)果表明在單劑量50 mg/kg 5-FU給藥后，所有動(dòng)物迅速出現(xiàn)心肌梗死伴有冠狀動(dòng)脈痙攣。重復(fù)輸注15 mg/kg 5-FU則可誘導(dǎo)左心室肥大，心外膜心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。家兔單次靜脈注射高劑量5-FU可導(dǎo)致心室壁出血性梗死、冠狀動(dòng)脈近端痙攣，最終所有家兔在1 d內(nèi)死亡[7]。而Lamberti等[8]則進(jìn)行了5-FU反復(fù)低劑量給藥的心臟毒性的研究，其結(jié)果表明反復(fù)低劑量給藥可導(dǎo)致左室肥大，網(wǎng)狀間質(zhì)纖維化伴水腫、冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，發(fā)現(xiàn)壞死心肌細(xì)胞播散灶。上述的多項(xiàng)研究均提示5-FU可誘導(dǎo)心肌和血管內(nèi)皮發(fā)生病理變化。在心肌損傷研究中觀察到心肌損傷與5-FU的劑量呈正相關(guān)，高劑量會(huì)導(dǎo)致更明顯的損傷[7]。

2 5-FU相關(guān)心臟毒性的潛在機(jī)制

5-FU心臟毒性的確切病因和病理生理主要基于有限的動(dòng)物研究、病例報(bào)告和小型臨床研究。冠狀動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致心肌缺血是臨床上最常見(jiàn)的可疑機(jī)制[9]，其次可能的機(jī)制為內(nèi)皮功能障礙、血栓形成以及5-FU導(dǎo)致的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激。

2.1 冠狀動(dòng)脈痙攣 冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示在5-FU輸注后，冠狀動(dòng)脈和肱動(dòng)脈血管出現(xiàn)痙攣[10]。通常情況下[11]，乙酰膽堿通過(guò)環(huán)狀單磷酸鳥(niǎo)苷（GMP）途徑從內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO），擴(kuò)散到平滑肌導(dǎo)致肌肉松弛。5-FU在體外實(shí)驗(yàn)中被證明通過(guò)激活蛋白激酶C來(lái)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的收縮。Sentürk等[12]在1篇案例報(bào)道中講到采用血管擴(kuò)張劑（包括硝酸鹽和鈣通道阻滯劑）預(yù)防與減輕5-FU心臟毒性，其結(jié)果表明血管擴(kuò)張劑可緩解胸痛，有改善5-FU給藥時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖變化的作用。綜上所述，這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明5-FU誘導(dǎo)心臟毒性可能是冠狀動(dòng)脈痙攣所導(dǎo)致的。

2.2 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙和血栓形成，被證明是5-FU潛在心臟毒性作用機(jī)制。Cwikiel等[13]對(duì)15只家兔進(jìn)行1、3、7、14和30 d不同時(shí)間段的藥物作用觀察，研究5-FU對(duì)內(nèi)皮的局部和全身作用。結(jié)果表明5-FU可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)血小板和纖維蛋白的積累以及血栓形成。Cwikiel等[14]對(duì)比研究5-FU和甲氨蝶呤對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的不良反應(yīng)，其結(jié)果顯示5-FU給藥后，內(nèi)皮損傷和血栓形成的發(fā)生率極大增加。

2.3 氧化應(yīng)激 正常人體內(nèi)，抗氧自由基系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-px）及過(guò)氧化物酶（POD），它們通過(guò)各自的反應(yīng)清除氧自由基從而使細(xì)胞免受損傷。線(xiàn)粒體在氧化磷酸化的過(guò)程中會(huì)迅速產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），ROS又對(duì)線(xiàn)粒體細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損傷作用，進(jìn)一步導(dǎo)致氧化磷酸化障礙，形成惡性循環(huán)[15]。有研究用H9C2細(xì)胞系證明了5-FU可以引起線(xiàn)粒體產(chǎn)生大量的ROS，伴隨著心肌細(xì)胞內(nèi)ROS增高，心肌細(xì)胞中的抗氧化物歧化酶和谷胱甘肽降低，線(xiàn)粒體膜損傷的標(biāo)志物丙二醛的含量增高[16]，而隨著藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[17]。

3 5-FU心臟毒性發(fā)生率

不同報(bào)道關(guān)于5-FU相關(guān)心臟毒性發(fā)生率的描述略有不一。王嫻等[18]觀察132例胃腸道惡性腫瘤晚期患者在氟尿嘧啶藥物化療后的心臟損害表現(xiàn)及心電圖變化。有9例出現(xiàn)心臟損害表現(xiàn)，占6.82%，1例出現(xiàn)猝死，究其死因可能為急性心肌梗死，1例為室性期前收縮，有7例患者出現(xiàn)心絞痛，并發(fā)生心電圖ST-T改變。陳娟[19]研究以5-FU為主的化療對(duì)心臟毒性影響的大小，分析胃腸癌患者105例經(jīng)5-FU為主的化療前后心臟毒性影響的變化。有41例出現(xiàn)心電圖異常，判斷為出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)，占比為39.05%。有研究表明[20]5-FU心臟毒性的發(fā)生率在1.2%～39.1%之間，各研究間存在顯著的異質(zhì)性，導(dǎo)致這種情況出現(xiàn)的原因有：所研究的藥物本身的差異，給藥的劑量和方法，使用其他潛在致心臟毒性的化療藥物或者同時(shí)行放射治療，患者的臨床特征多樣復(fù)雜，例如腫瘤患者冠狀動(dòng)脈原有疾病或合并其他心血管疾病等。心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估有助于識(shí)別高危患者，篩查出心臟毒性亞臨床患者，從而降低心臟毒性發(fā)生率[21]。

4 臨床表現(xiàn)

5-FU給藥后心臟毒性反應(yīng)臨床常表現(xiàn)為胸痛、心電圖出現(xiàn)ST段及T波改變等。眾多的臨床觀察表明5-FU誘發(fā)胸痛常伴有動(dòng)態(tài)心電圖改變，部分可誘發(fā)ST段抬高型心肌梗死。5-FU輸注后發(fā)生的心臟毒性通常在第1個(gè)給藥周期發(fā)生[22]。與此同時(shí)有研究者進(jìn)行家兔的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，使用高劑量方案給藥或者重復(fù)給藥，癥狀的早期發(fā)作和嚴(yán)重程度都會(huì)增加[23]。

4.1 心絞痛 心絞痛已被證明是5-FU給藥最常見(jiàn)的心臟不良反應(yīng)之一[24]。Wacker等[25]在對(duì)102例患者進(jìn)行用藥后的觀察，其中高達(dá)19%的患者在治療期間出現(xiàn)心絞痛，并且在停藥后心絞痛癥狀仍反復(fù)發(fā)作持續(xù)近12 h。既往也有個(gè)案報(bào)道，1例59歲男性患者進(jìn)行的直腸癌根治術(shù)中，在輸注5-FU后10 h出現(xiàn)心絞痛癥狀，即刻暫停5-FU輸注，給予舌下含服硝酸異山梨酯片對(duì)癥治療，心絞痛癥狀有所緩解，其后繼續(xù)輸注5-FU，心絞痛癥狀則再度出現(xiàn)，并且在第2周期化療過(guò)程中出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)。上述臨床報(bào)道提示長(zhǎng)時(shí)間定量輸注5-FU或者一次性大劑量使用此藥物，心絞痛的發(fā)生率可能更高[26]。

4.2 心律失常 5-FU輸注也有短暫的無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩的表現(xiàn)。在Talapatra等[27]研究中6例患者在連續(xù)5-FU輸注治療后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，其動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)也發(fā)現(xiàn)QT間期明顯延長(zhǎng)。1項(xiàng)對(duì)22名患者的回顧性研究顯示，在接受5-FU藥物化療期間持續(xù)存在的QT間期早期顯著延長(zhǎng)[28]。

4.3 心肌炎和心力衰竭 心肌炎和心衰是5-FU較為嚴(yán)重的心臟毒性的兩個(gè)方面。1例55歲女性患者因非典型胸痛入院，短時(shí)間輸注5-FU后誘發(fā)急性中毒性心肌炎[3]。該例患者冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈正常，沒(méi)有冠狀動(dòng)脈痙攣的跡象，然而心臟超聲結(jié)果則顯示，左心室整體運(yùn)動(dòng)幅度減退，射血分?jǐn)?shù)僅為25%；患者在停用5-FU治療并接受了心臟藥物治療后，心臟功能恢復(fù)正常。Jensen等[29]對(duì)109例患者進(jìn)行5-FU治療期間心臟毒性的前瞻性研究，其結(jié)果表明8.5%的患者在5-FU給藥后NT-proBNP水平較給藥前顯著增高。同樣，對(duì)483名持續(xù)接受輸注5-FU而造成心臟毒性的研究表明，有3.5%的患者在接受5-FU第1個(gè)化療過(guò)程中即出現(xiàn)急性失代償性心力衰竭[30]。

5 臨床治療

近年來(lái)，對(duì)5-FU化療患者心臟毒性的防治措施研究眾多。首先，應(yīng)具體病情具體分析，進(jìn)行個(gè)體化治療。針對(duì)患者不同年齡、腫瘤性質(zhì)、不同體質(zhì)狀況、不同病史進(jìn)行給藥劑量、給藥周期、藥物方案的評(píng)估。有研究表明[31]，重復(fù)暴露于5-FU心臟毒性的復(fù)發(fā)率為82%～100%，因此目前不建議對(duì)既往有心臟毒性損傷的患者再次使用5-FU。其次，在確認(rèn)發(fā)生急性心臟毒性反應(yīng)后，應(yīng)立即停止5-FU藥物，并開(kāi)始治療[32]。377例可評(píng)估病例的數(shù)據(jù)表明[26]，高達(dá)70%～90%的患者對(duì)使用硝酸鹽或鈣通道阻滯劑保守療法有積極的反饋。綜上：目前臨床中尚無(wú)明確的減輕5-FU心臟毒性藥物，在仔細(xì)考慮了風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，大多數(shù)研究者認(rèn)為減少藥物劑量是最有效的策略[26]。

6 中藥防治

6.1 中醫(yī)對(duì)5-FU心臟毒性的認(rèn)識(shí) 隨著中藥復(fù)方研究的深入，眾多的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)提示中藥輔助化療期間可有效的減輕化療的毒副作用，增加患者對(duì)化療藥物的耐受性，同時(shí)減輕化療藥物不良反應(yīng)。腫瘤患者自身較為虛弱，又受5-FU毒性損害，使得正氣不足，“虛上加虛”。因而臨床?？梢?jiàn)心悸、胸悶等一系列心失所養(yǎng)之證。

6.2 單味中藥防治5-FU所致心臟毒性

6.2.1 川芎 歸肝、膽、心包經(jīng)，具有活血，祛風(fēng)止痛等功效。因其價(jià)廉效廣，被廣泛應(yīng)用于臨床各科。川芎嗪是從中藥川芎中分離提純的生物堿單體，具有促進(jìn)組織細(xì)胞產(chǎn)生NO、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，其作用機(jī)制可能與川芎嗪防止心肌細(xì)胞損傷和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[33]。有研究表明，5-FU化療的同時(shí)加入中藥川芎嗪，該組心臟毒性發(fā)生率明顯低于單純5-FU化療組，說(shuō)明川芎嗪對(duì)5-FU引起的心臟毒性有防治作用[34]。

6.2.2 黃芪 歸脾、肺經(jīng)，辛甘，具有補(bǔ)氣健脾，升陽(yáng)舉陷，利尿消腫等功效。黃芪多糖是從黃芪干燥根經(jīng)中提取、純化后而形成的水溶性雜多糖，是黃芪的主要活性成分之一。在心肌缺血的治療中有效果顯著，提高SOD的活性，降低丙二醛的含量，從而對(duì)心臟起保護(hù)作用[35]。有研究表明[36]，黃芪多糖主要通過(guò)緩解氧化應(yīng)激而抑制5-FU誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。

6.2.3 丹參 歸心、肝經(jīng)，性微寒，具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛，清心除煩，涼血消癰等功效。丹參多酚是丹參的有效成分，具有調(diào)節(jié)血管舒張的作用。在治療心血管疾病中常與紅花相配伍使用，有利于減輕氟尿嘧啶的毒副作用。常用的丹紅注射液有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管再生并具有一定的抗凝作用[37]。有研究表明[38]，丹參多酚可降低Caspase-3的表達(dá)，增加Bcl-2的表達(dá)，從而降低心肌細(xì)胞的凋亡水平，對(duì)心臟起保護(hù)作用。

6.2.4 虎杖 歸肝、膽、肺經(jīng)，性微寒，具有利濕退黃，清熱解毒，散瘀止痛等功效?；⒄鹊闹饕煞钟休祯衔锖蛙晤?lèi)化合物[39]。李鳳新等[40]觀察了虎杖蒽醌化合物對(duì)阿霉素造成的小鼠心肌損傷的變化，其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組小鼠心肌廣泛出現(xiàn)顆粒變性，部分心肌呈灶狀壞死，而給藥組小鼠心肌損傷程度明顯減輕，說(shuō)明虎杖蒽醌化合物對(duì)受損心肌具有一定的治療及保護(hù)作用。

7 結(jié)語(yǔ)

隨著癌癥幸存者數(shù)量的增多和新的癌癥治療導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥的增加，近些年來(lái)，腫瘤心臟病學(xué)得到心血管領(lǐng)域的極大關(guān)注。化療前的病史和病人的身體狀況尤為重要，所有患者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估心血管危險(xiǎn)因素以及任何可能因5-FU輸注而加重的亞臨床CAD或心肌病。盡管無(wú)癥狀心電圖改變、輕度心絞痛和穩(wěn)定的室上性心律失常占主導(dǎo)地位，但5-FU心臟毒性反應(yīng)也可能導(dǎo)致室性心律失常、失代償性心力衰竭和猝死等危險(xiǎn)并發(fā)癥。中藥因其不良反應(yīng)小，臨床療效確切等優(yōu)勢(shì)，在防治5-FU所致心臟毒性方面具有巨大潛力。為了更好的發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢(shì)，挖掘中醫(yī)藥的潛力，除了臨床實(shí)踐之外，需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)的支持?？偟膩?lái)說(shuō)，5-FU安全高效的應(yīng)用應(yīng)涉及多學(xué)科多方法，應(yīng)以最大限度地提高臨床效益并減少潛在的危害。