林泉 ，徐鳳芹 ，馬曉娟 ，張淼 ，李丹丹 ，殷惠軍

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是由急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，主要病理機(jī)制是冠狀動(dòng)脈易損斑塊破裂或潰瘍合并血栓形成和（或）血管痙攣，引起冠狀動(dòng)脈狹窄程度急劇加重或急性閉塞[1]，ACS屬臨床上的危重急癥，西醫(yī)治療取得了較好的療效，但ACS發(fā)病率和病死率仍逐年升高，并呈年輕化趨勢[2]?！吨袊难懿?bào)告2018》[3]顯示，中國急性心肌梗死（AMI）患者約250萬，2002—2016年AMI病死率總體仍不斷上升。ACS嚴(yán)重危害人類健康，如何更為有效地治療ACS，減輕臨床癥狀，降低發(fā)病率和病死率，面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。ACS屬于中醫(yī)“胸痹”“真心痛”范疇，中醫(yī)藥在胸痹治療中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，有著良好的臨床療效。速效救心丸有行氣活血，祛瘀止痛功效[4]，作為一種傳統(tǒng)中藥，被廣泛用于ACS的治療。既往研究表明速效救心丸能夠緩解心絞痛，作用與硝酸甘油相似[5]。除此之外，還能夠抑制炎癥反應(yīng)，改善心功能，降低ACS患者臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率等[6]。目前已有多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究結(jié)果支持速效救心丸治療ACS的有效性，但其研究質(zhì)量參差不齊，某些療效問題仍然存在爭議。本研究旨在對速效救心丸治療ACS的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT。

1.1.2 研究對象 ACS（不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死）患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會制定的2007年《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[7]和2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]。

1.1.3 干預(yù)措施 1）治療組為速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療。2）對照組為常規(guī)西藥治療，或常規(guī)西藥治療聯(lián)合安慰劑。3）西藥常規(guī)治療包括抗血小板藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑（ACEI或ARB）、硝酸酯類藥物或其他相關(guān)藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率、臨床總有效率、心電圖療效、C反應(yīng)蛋白（CRP）。臨床終點(diǎn)事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、因缺血行再次血運(yùn)重建、因心絞痛發(fā)作再入院、缺血性腦卒中和急性心力衰竭發(fā)作。

1.1.5 文獻(xiàn)語言 限定為中文和英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表或同一研究；數(shù)據(jù)有誤或不全；專家評論、誤診報(bào)告、編輯意見、會議通知等宣傳類文體；關(guān)于速效救心丸的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究；非RCT、系統(tǒng)綜述或Meta分析。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data），搜集速效救心丸治療ACS的相關(guān)RCT，檢索時(shí)限均為從2009年1月1日—2019年7月15日。同時(shí)，通過Google學(xué)術(shù)搜索在互聯(lián)網(wǎng)查找相關(guān)文獻(xiàn)補(bǔ)充檢索。

檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括“速效救心丸”“急性冠脈綜合征”“心肌梗死”和“不穩(wěn)定心絞痛”；英文檢索詞包括“Suxiao jiuxin pill”“Suxiao jiuxin wan”“acute coronary syndromes”“myocardial infarction”和“unstable angina”。

中文檢索式：#1“速效救心丸”；#2“急性冠脈綜合征”或“心肌梗死”或“不穩(wěn)定心絞痛”；#3“隨機(jī)對照試驗(yàn)”或“對照”或“隨機(jī)”或“試驗(yàn)”；#4#1 和 #2和#3。

英文檢索式：#1“Suxiao jiuxin pill”O(jiān)R“Suxiao jiuxin wan”；#2“acute coronary syndromes”O(jiān)R“myocardial infarction”O(jiān)R“unstable angina”；#3“randomized controled trials”O(jiān)R“random”O(jiān)R“control”O(jiān)R“trial”；#4#1 and#2 and#3。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位評價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，而后交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第3方協(xié)助裁定，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.5 質(zhì)量評價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[9]進(jìn)行評價(jià)。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚7個(gè)條目，對于每一個(gè)條目，分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級：低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk）、未確定或尚未提供足夠信息（Unclear risk）和高風(fēng)險(xiǎn)（High risk）。由兩人獨(dú)立對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，對有爭議的文獻(xiàn)由第3人進(jìn)行評價(jià)后通過討論求得統(tǒng)一。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合 I2定量判斷異質(zhì)性的大小[10]。若 P＞0.1，I2＜50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。發(fā)表偏倚采用失安全系數(shù)法定量分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 電子檢索共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)406 篇：PubMed（n=1）、EMbase（n=2）、The Cochrane Library（n=1）、CNKI（n=50）、WanFang Data（n=251）、VIP（n=101），通過其他資源補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)0篇。查重后共獲得文獻(xiàn)220篇，根據(jù)題目和摘要篩出文獻(xiàn)37篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后，最終納入11篇[6，11-20]臨床研究文獻(xiàn)，共1 296例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征 根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量為11篇。11項(xiàng)研究均為中文文獻(xiàn)，均在中國實(shí)施，均為已發(fā)表的論文，納入的研究組間基線均衡性良好。共納入1 296例患者，其中脫落8例患者，治療組共計(jì)655例患者，脫落5例患者，對照組共計(jì)641例患者，脫落3例患者。納入研究的樣本量范圍為60～289例，藥物治療時(shí)間范圍為2～24周。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic information of the icluded studies

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 Cochran協(xié)助網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：11項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”字樣，其中有 5 項(xiàng)[6，11-13，18]研究描述了具體的隨機(jī)方法。2）是否采用分配方案隱藏：11項(xiàng)研究均未具體描述是否對隨機(jī)分配方案進(jìn)行隱藏。3）實(shí)施偏倚：2項(xiàng)[6，17]研究描述了對研究者和受試采用盲法，其余9項(xiàng)[11-16，18-20]研究未具體描述是否對研究者和受試采用盲法。4）測量偏倚：11項(xiàng)研究均未具體描述是否對研究結(jié)局進(jìn)行盲法評價(jià)。5）數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整，是否有隨訪偏倚：9項(xiàng)[11-14，16-20]研究均無病例缺失，其余2項(xiàng)[6，15]研究有病例脫落與退出，其中1項(xiàng)[6]研究存在高風(fēng)險(xiǎn)。6）是否存在選擇性報(bào)告偏倚：11項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)均報(bào)告完全。7）是否對其他偏倚來源進(jìn)行描述：11項(xiàng)研究均未描述。結(jié)果見圖2、3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig.2 Risk of bias map

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig.3 Summary of risk of bias

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率 有4項(xiàng)[6，11，16，18]研究比較了臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.58，I2=0%，說明同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型。4項(xiàng)研究合并效應(yīng)量 RR=0.43，95%CI（0.29，0.64），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) Z=4.15，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。其中兩項(xiàng)[6，18]研究服用速效救心丸同時(shí)合并經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），兩項(xiàng)[11，16]研究未合并 PCI 治療，對其進(jìn)行亞組分析顯示，合并PCI組和未合并PCI組的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率均為治療組低于對照組[RR合并PCI=0.47，95%CI（0.27，0.84），P=0.01；RR不合并PCI=0.39，95%CI（0.22，0.68），P=0.001]。4項(xiàng)研究的療程分別為 2 周[16]、4 周[11]、4 周[18]、24 周[6]，對療程為4周的兩項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示治療組的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對照組 [RR=0.32，95%CI（0.16，0.65），P=0.002]，不能進(jìn)行合并分析的療程為2周、24周的兩個(gè)研究結(jié)果均顯示：治療組的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），提示各組不同療程不影響Meta分析的結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果提示使用速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療ACS患者可以減少臨床終點(diǎn)事件發(fā)生，優(yōu)于單純的常規(guī)西藥治療。見圖4。

圖4 臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率森林圖Fig.4 Forest plot of the incidence of clinical endpoints

2.4.2 臨床總有效率 有 6 項(xiàng)[11-12，14，16，19-20]研究比較了臨床總有效率，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.48，I2=0%，說明同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型。6項(xiàng)研究合并效應(yīng)量RR=1.19，95%CI（1.12，1.26），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) Z=5.96，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.000 01），結(jié)果提示使用速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療ACS患者可以提高臨床總有效率，優(yōu)于單純的常規(guī)西藥治療。見圖5。

圖5 臨床治療總有效率森林圖Fig.5 Forest plot of the total effective rate of clinical treatment

2.4.3 心電圖療效 有3項(xiàng)[13，14，20]研究比較了心電圖療效，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.18，I2=42%，說明同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型。3項(xiàng)研究合并效應(yīng)量RR=1.29，95%CI（1.14，1.46），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=4.07，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），結(jié)果提示使用速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療ACS患者可以提高臨床心電圖療效，優(yōu)于單純的常規(guī)西藥治療。見圖6。

圖6 心電圖療效森林圖Fig.6 Forest plot of the ECG effective rate

2.4.4 CRP 有 6 項(xiàng)[6，13，15，17-19]研究比較了 CRP 的治療效果，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.1，I2=89%，說明同質(zhì)性較差，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。6項(xiàng)研究合并效應(yīng)量SMD=-0.55，95%CI（-1.09，-0.01），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.00，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）。結(jié)果提示使用速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療ACS患者在降低CRP水平與單純常規(guī)西藥治療相比無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖7。

圖7 C反應(yīng)蛋白森林圖Fig.7 Forest plot of the C-reactive protein

2.5 安全性評價(jià) 共有 8 項(xiàng)[6，11-12，14，16，18-20]研究報(bào)告藥物安全性指標(biāo)，包括血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，血脂、血糖、心率、心律、血壓等，其中 6 項(xiàng)[6，14，16，18-20]研究報(bào)告無明顯不良反應(yīng)，另兩項(xiàng)[11-12]研究報(bào)告服用速效救心丸過程中出現(xiàn)胃部不適、惡心癥狀，合并RR=1.68，95%CI（0.09，30.38），無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.73）。見圖 8。

圖8 安全性評價(jià)森林圖Fig.8 Forest plot of the incidence of adverse reactions

2.6 發(fā)表偏倚分析 本次Meta分析4個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)最多的僅6個(gè)，不適合作漏斗圖，故計(jì)算失安全系數(shù)以定量分析發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示，臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率、臨床總有效率和CRP發(fā)表偏倚的可能性較??；而心電圖療效存在發(fā)表偏倚，導(dǎo)致分析結(jié)果缺乏穩(wěn)定性。見表2。

表2 失安全系數(shù)表Tab.2 Fail safe factor table

3 討論

本系統(tǒng)評價(jià)共納入11個(gè)RCT，1 296例患者。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于對照組，臨床總有效率和心電圖療效均顯著高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在CRP和不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明與單純常規(guī)西藥治療相比，速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療能有效緩解ACS患者的臨床癥狀、改善心電圖療效和降低臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率，且具有較好的安全性。

冠心病在中醫(yī)屬“胸痹、真心痛”范疇，本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，ACS屬冠心病急癥，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，歷代醫(yī)家多認(rèn)為疼痛的發(fā)生是由于血脈不通、不通則痛，主要病理機(jī)制是心脈瘀阻[21]，治則以通為用。速效救心丸[22]主要由川芎和冰片組成，川芎辛溫，入肝膽經(jīng)，活血止痛，行氣開郁，為“血中之氣藥”，活血且能調(diào)暢氣機(jī)；冰片辛苦涼，入心肺經(jīng)，開竅醒神，辛散止痛，《本草經(jīng)疏》曰其：“性善走竄開竅，無往不達(dá)。”川芎、冰片兩藥合用，相得益彰，共奏理氣活血止痛之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川芎中所含川芎嗪[23]可以增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低動(dòng)脈壓及冠狀動(dòng)脈阻力，同時(shí)川芎還能抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成[24]；冰片則具有抗血栓形成、改善缺血再灌注損傷、減輕炎癥反應(yīng)作用[25]。基礎(chǔ)研究表明速效救心丸可以減輕缺血損傷期間線粒體損傷[26]、減輕細(xì)胞凋亡[27]和促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)[28]，同時(shí)在動(dòng)脈粥樣硬化中具有免疫調(diào)節(jié)作用，可改善動(dòng)脈粥樣硬化的免疫和炎癥反應(yīng)[29]。

本研究提示與單純常規(guī)西藥治療相比，速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療能降低臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率，且亞組分析顯示，是否合并PCI治療和療程的長短對Meta分析的結(jié)果無明顯影響，說明降低臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率是速效救心丸本身的療效，提示其可能改善ACS患者的預(yù)后。CRP能反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[30]，可以作為患者心血管疾病預(yù)后評估的重要指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，合并后兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示尚不能認(rèn)為速效救心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療ACS患者在降低CRP水平優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療，還需進(jìn)一步研究來分析與評價(jià)。

本系統(tǒng)評價(jià)的局限性：1）納入的大部分原始研究存在方法學(xué)質(zhì)量的問題，存在較大偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能降低Meta分析結(jié)果的可靠性。2）納入研究數(shù)較少，一些陰性結(jié)果研究可能未發(fā)表，可能存在發(fā)表偏倚，導(dǎo)致Meta分析結(jié)果缺乏穩(wěn)定性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，速效救心丸可通過提高ACS患者的臨床總有效率、心電圖療效和降低臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率，從而減輕患者的臨床癥狀，改善患者的預(yù)后，且安全性好。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量所限，上述結(jié)論仍需開展更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，并加強(qiáng)對預(yù)后的隨訪來加以驗(yàn)證。