查達(dá)勇，潘大彬，單澤陽

(1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)指排除繼發(fā)性高血壓的情況下，在最大耐受劑量下接受3種或3種以上抗高血壓藥物治療方案(其中包括一種利尿劑)，血壓仍持續(xù)高于140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，排除測(cè)量不準(zhǔn)確、白大衣效應(yīng)、藥物依從性差以及劑量不理想等情況，高血壓患者中的RH患病率為10%～30%[2]。由于老年和肥胖是高血壓失控的兩大危險(xiǎn)因素，隨著人口老齡化的加劇和人們體重的增加，RH的發(fā)生率可能進(jìn)一步升高，但RH的預(yù)后尚不清楚。一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示，嚴(yán)重RH患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較普通高血壓患者升高2.5倍[3]。2018年美國高血壓新指南重新定義了高血壓標(biāo)準(zhǔn)[收縮壓≥130 mmHg和(或)舒張壓≥80 mmHg]，美國成人高血壓的患病率從32%升至46%，預(yù)計(jì)RH的基數(shù)也會(huì)增加[4]。有研究表明，自115/75 mmHg開始，血壓每升高20/10 mmHg，患心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1倍。血壓控制良好對(duì)改善高血壓患者預(yù)后具有重要意義[5]。2009年，Krum等[6]首次報(bào)道采用腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)(renal sympathetic denervation，RSD)治療RH。RSD是一種非藥物治療方法，彌補(bǔ)了高血壓治療方法單一的不足，能夠更安全、有效地降壓。2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)高血壓指南已將RSD作為RH的推薦方案[7]。現(xiàn)就RSD治療RH的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腎交感神經(jīng)解剖學(xué)概述

人體腎臟位于腹腔內(nèi)雙側(cè)腹膜后間隙T12～L3水平，由腹主動(dòng)脈外側(cè)表面的一對(duì)腎動(dòng)脈供血，在L1～2水平進(jìn)入腎門。腎叢由腹腔神經(jīng)節(jié)、下腎神經(jīng)節(jié)、后腎神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)和胸內(nèi)臟神經(jīng)的神經(jīng)纖維組成。沿腎叢可能也存在不同形狀和大小的其他小神經(jīng)節(jié)。大部分腎叢位于腎動(dòng)脈的中間和遠(yuǎn)端2/3。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)纖維主要位于腎動(dòng)脈的上表面和下表面，腎叢纖維越過腎動(dòng)脈的上表面和下表面朝向腎門，在腎門分開后繼續(xù)沿相同方向延伸。在延伸的整個(gè)過程中，上部和下部大部分纖維通過細(xì)支在細(xì)動(dòng)脈的前表面和后表面相連接[8]。根據(jù)導(dǎo)管不同的特性及能量參數(shù)，心臟導(dǎo)管可造成9.5 mm深的損傷[9]，即大部分腎臟交感神經(jīng)在可射頻消融的范圍內(nèi)，這是RSD實(shí)現(xiàn)腎臟去交感神經(jīng)支配的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

2 腎交感神經(jīng)系統(tǒng)與RH的聯(lián)系

RH是指在改善飲食及調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)上，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用3種或3種以上最優(yōu)劑量的降壓藥物(包括利尿劑)治療后，血壓仍不能達(dá)標(biāo)。參與RH發(fā)生的因素較多，其中腎臟因素最為重要。

腎臟在調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、滲透壓、維持pH值以及激素分泌中發(fā)揮著重要作用，在調(diào)節(jié)血壓中也扮演著重要的角色[10]。RH的根本原因尚不清楚，可能多種潛在原因?qū)е铝薘H的發(fā)生[11]。肥胖、氯化鈉及乙醇的攝入量增加、服用藥物(如非甾體抗炎藥)等也可能導(dǎo)致RH的發(fā)生[12]。目前，高血容量狀態(tài)被認(rèn)為是導(dǎo)致RH的主要原因，而高血容量主要?dú)w因于醛固酮的過度分泌，也可能與肥胖、高鹽攝入量以及冠心病等相關(guān)[13]。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的增強(qiáng)在RH的病理生理中也起著關(guān)鍵作用[14]。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)包括傳入和傳出神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)，位于外膜的傳入交感神經(jīng)纖維將信號(hào)傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，位于腎動(dòng)脈外膜的傳出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(完全去甲腎上腺素能交感神經(jīng)纖維)調(diào)節(jié)腎臟功能。腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)主要通過3種機(jī)制調(diào)節(jié)血壓：①激活內(nèi)腔基底外側(cè)的Na+，K+-ATP酶，促進(jìn)腎小管對(duì)尿鈉的重吸收和水的再吸收；②收縮腎小動(dòng)脈導(dǎo)致腎血流量減少；③通過腎小球旁裝置調(diào)控腎素的釋放[15-16]。傳出交感神經(jīng)通過促進(jìn)水鈉潴留直接升高血壓，腎素刺激血管緊張素Ⅱ分泌，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素介導(dǎo)血管收縮和水鈉潴留。交感神經(jīng)系統(tǒng)不僅在調(diào)節(jié)血壓中發(fā)揮重要作用，并在腎臟交感神經(jīng)中斷時(shí)對(duì)血壓做出有益反應(yīng)。

3 RSD的作用機(jī)制

目前RSD是通過射頻或超聲能量破壞腎動(dòng)脈壁內(nèi)的神經(jīng)，從而減少交感神經(jīng)傳出和感覺傳入信號(hào)進(jìn)出腎臟。早期的SYMPLICITY試驗(yàn)[17]采用SYMPLICITY FLEX單電極導(dǎo)管多次消融分支前的腎動(dòng)脈主干，每次消融前必須重新定位，因此非常依賴操作者的經(jīng)驗(yàn)。腎動(dòng)脈主干處的消融是判斷去腎交感神經(jīng)手術(shù)成功的關(guān)鍵，因此認(rèn)為腎神經(jīng)主要分布于腎動(dòng)脈主干處。新一代SYMPLICITY SPYRAL導(dǎo)管是一種多電極螺旋導(dǎo)管，能夠?qū)崿F(xiàn)腎動(dòng)脈與分支血管周緣的消融，該導(dǎo)管具備擴(kuò)張功能，可放置于直徑較小的分支血管(3～8 mm)。此外，還可使用冷卻氣球降低熱量損傷組織的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，超聲引導(dǎo)下RSD已通過初步試驗(yàn)。PARADISE SYSTEM是一種具備聚集冷卻液功能的球囊導(dǎo)管，可同時(shí)實(shí)現(xiàn)RSD和冷卻，且探針與內(nèi)皮細(xì)胞不直接接觸，氣球位于動(dòng)脈中心將能量均勻傳遞至動(dòng)脈壁，在很大程度上降低了內(nèi)皮損傷[18]。超聲引導(dǎo)下RSD是一種安全的非侵入性方法。另外，通過藥物等實(shí)現(xiàn)RSD正在研究中，未來可能會(huì)出現(xiàn)更多RSD技術(shù)。

4 RSD治療RH的研究進(jìn)展

RH的治療方法較多，除藥物治療外還包括外科交感神經(jīng)切除術(shù)、壓力感受器反射激活療法以及深部腦刺激和RSD等。

SYMPLICITY HTN-1試驗(yàn)[6]是第1個(gè)評(píng)估RSD的概念驗(yàn)證性試驗(yàn)，試驗(yàn)共納入50例RH患者，其中5例患者因解剖原因未行RSD，作為空白對(duì)照組，其余45例行雙側(cè)腎交感神經(jīng)間斷射頻消融。接受雙側(cè)腎交感神經(jīng)間斷射頻消融的45例患者術(shù)后1、3、6、9、12個(gè)月平均辦公室血壓降低；該研究同時(shí)評(píng)估了射頻程序?qū)δI臟去神經(jīng)支配的有效性，其中10例患者腎臟去甲腎上腺素溢出量平均減少47%，且6個(gè)月平均辦公室血壓降低。后續(xù)研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，RH患者經(jīng)RSD治療后辦公室血壓降低效果可持續(xù)至36個(gè)月，未觀察到腎神經(jīng)再生及神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)手術(shù)效果的影響；長期隨訪顯示，1例患者發(fā)生腎動(dòng)脈狹窄，需要置入支架；3例患者死亡，但與手術(shù)無關(guān)[17]。SYMPLICITY HTN-1試驗(yàn)過程中并無嚴(yán)重心臟及腎臟不良事件發(fā)生，故可認(rèn)為RSD是安全、有效的降壓新策略，且降壓效果不受年齡、腎功能基線或糖尿病狀況的影響[19]。

在納入106例RH患者的隨機(jī)對(duì)照HTN-2試驗(yàn)中，RSD組患者術(shù)后6個(gè)月辦公室血壓較基線血壓降低，而藥物治療組并無顯著變化；研究過程中，未觀察到嚴(yán)重的手術(shù)或器械相關(guān)并發(fā)癥，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1例患者可能發(fā)生了潛在的動(dòng)脈粥樣硬化病變，但不需要治療；未發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄或動(dòng)脈瘤擴(kuò)張)[19]。HTN-2試驗(yàn)進(jìn)一步支持了HTN-1試驗(yàn)，說明通過導(dǎo)管射頻消融腎交感神經(jīng)可顯著、安全地降低血壓。雖然HTN-1和HTN-2的試驗(yàn)結(jié)果較好，但也有學(xué)者對(duì)試驗(yàn)提出了質(zhì)疑，包括：①試驗(yàn)未采取盲法；②未設(shè)立假手術(shù)對(duì)照組；③空白對(duì)照組未評(píng)估藥物依從性；④未對(duì)動(dòng)態(tài)血壓進(jìn)行測(cè)定；⑤需要進(jìn)一步驗(yàn)證RSD手術(shù)的安全性等。此外，關(guān)于射頻消融術(shù)的最佳血管位置仍不明確，手術(shù)耐久性數(shù)據(jù)仍不足。

HTN-3試驗(yàn)[20]是一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、假對(duì)照試驗(yàn)，解決了HTN-1和HTN-2試驗(yàn)的很多問題。該試驗(yàn)將474例RH患者按2∶1比例行RSD和假手術(shù)治療，6個(gè)月后兩組收縮壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組辦公室血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓間分別相差2.4 mmHg和2.0 mmHg。HTN-3試驗(yàn)并未達(dá)到理想的療效終點(diǎn)，可能與以下有關(guān)：①試驗(yàn)藥物未按照指南標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行；②導(dǎo)管操作經(jīng)驗(yàn)、血管消融位置、次數(shù)等缺乏標(biāo)準(zhǔn)化等。此外，40%的受試者因各種原因更換藥物治療方案，這對(duì)于主要療效的影響尚不清楚。近年來DESCH試驗(yàn)[21]、PRAGUE-15試驗(yàn)[22]、SYMPLICITY HTN試驗(yàn)[23]等顯示，RSD組與藥物治療組RH患者血壓變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，RSD作為RH降壓策略的有效性有待確定。

DENERHTN試驗(yàn)[24]評(píng)估了將RSD添加到RH患者標(biāo)準(zhǔn)化階梯護(hù)理抗高血壓治療的益處以及采用MORISKY藥物依從性量表問卷評(píng)估每次門診就診時(shí)使用藥物的依從性，試驗(yàn)表明，與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)化階梯護(hù)理抗高血壓治療相比，RSD的加入能有效降低動(dòng)態(tài)血壓，24 h動(dòng)態(tài)血壓降低6 mmHg，但兩組患者辦公室血壓以及藥物依從性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與SYMPLICITY HTN-1[6]、SYMPLICITY HTN-2不同[17]，SPYRAL HTN-OFF MED試驗(yàn)[25]對(duì)無任何抗高血壓藥物治療情況下RSD的療效進(jìn)行了研究，研究納入經(jīng)3～4周藥物洗脫期的患者作為研究對(duì)象；隨訪3個(gè)月后，RSD組辦公室血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓顯著降低，假手術(shù)對(duì)照組未見明顯變化。SPYRAL HTN-OFF 試驗(yàn)規(guī)避了很多干擾RSD治療高血壓的混淆因素，并提供了RSD治療高血壓的生物學(xué)證據(jù)。SPYRAL HTN-ON MED試驗(yàn)[26]也顯示在抗高血壓治療的情況下RSD有著持續(xù)的療效，6個(gè)月后RSD組辦公室血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓明顯下降。與HTN-OFF試驗(yàn)不同，HTN-ON試驗(yàn)旨在評(píng)估RSD治療中度、不受控制高血壓的安全性和有效性。盡管SPYRAL HTN-ON MED和SPYRAL HTN-OFF MED均以受控方式證明了RSD的療效，但總體樣本量較小，未提供療效終點(diǎn)，未證實(shí)腎交感神經(jīng)的完整破壞。但兩項(xiàng)研究都提高了對(duì)醫(yī)學(xué)治療背景和改進(jìn)程序技術(shù)的理解。

近年來，RADIANCE-HTN SOLO試驗(yàn)[27]試圖最大限度地降低抗高血壓藥物、藥物依從性和安慰劑效應(yīng)對(duì)RSD評(píng)估的影響，該試驗(yàn)納入輕度至中度高血壓患者，經(jīng)4周藥物洗脫期后將其隨機(jī)分為RSD組和假手術(shù)對(duì)照組，結(jié)果顯示2個(gè)月總體血壓下降，其中RSD組24 h動(dòng)態(tài)收縮壓下降8.5 mmHg，對(duì)照組下降2.2 mmHg。目前此試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，計(jì)劃隨訪3年。RADIANCE-HTN SOLO試驗(yàn)使用的PARADISE SYSTEM是利用血管內(nèi)超聲技術(shù)實(shí)現(xiàn)腎臟交感神經(jīng)射頻消融。RADIANCE-HTN SOLO試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了腎交感神經(jīng)完全消融的重要性。分布于腎動(dòng)脈分支(直徑<2 mm)上的腎交感神經(jīng)未接受射頻消融時(shí)，RSD的作用預(yù)計(jì)減半[27]，這一發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步完善腎交感神經(jīng)射頻消融的設(shè)備和程序，從而實(shí)現(xiàn)腎交感神經(jīng)射頻消融的完整性。RADIOSOUND-HTN試驗(yàn)[28]比較了不同RSD設(shè)備和技術(shù)治療RH的效果。RH患者以1∶1∶1的比例隨機(jī)給予主要腎動(dòng)脈射頻消融、主要腎動(dòng)脈及分支射頻消融、主要腎動(dòng)脈血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下消融治療；3個(gè)月后，整個(gè)隊(duì)列白天動(dòng)態(tài)收縮壓降低(9.5±12.3)mmHg，主要腎動(dòng)脈血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下消融組血壓降低較主要腎動(dòng)脈射頻消融組更明顯，主要腎動(dòng)脈射頻消融組與主要腎動(dòng)脈及分支射頻消融組血壓變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同樣主要腎動(dòng)脈血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下消融治療組患者與主要腎動(dòng)脈及分支射頻消融組血壓降低情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因而，血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下RSD的臨床獲益可能更多。但未來需要更長隨訪時(shí)間的多中心研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)不同RSD技術(shù)和設(shè)備的益處和缺陷。

大部分已發(fā)表的關(guān)于RSD治療RH的研究的隨訪時(shí)間為6個(gè)月至1年，并發(fā)癥發(fā)生率約為1.5%[29]。腎動(dòng)脈剝離或狹窄占腎動(dòng)脈損傷的0.5%[30]。在HTN-3中，僅1例發(fā)生腎動(dòng)脈狹窄[20]。RSD后腎功能不全(腎功能降低>50%)占并發(fā)癥的0.3%[30]。通過股動(dòng)脈徑路的血管并發(fā)癥包括假性動(dòng)脈瘤或血腫，占并發(fā)癥的0.7%[20]。栓塞作為不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.3%，因栓塞導(dǎo)致的器官衰竭非常罕見[31]。RSD治療可使心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍，心動(dòng)過緩?fù)鶅H在術(shù)中短暫發(fā)生；其他不良事件還包括腎動(dòng)脈血管痙攣、暈厥和腹部疼痛等[31]。目前，RSD是一個(gè)相對(duì)安全的治療選擇。

RSD技術(shù)正在不斷發(fā)展，侵入性導(dǎo)管及血管內(nèi)超聲波消融已趨于更精確地去神經(jīng)化并最大限度地減少內(nèi)皮損傷。研究表明，RSD對(duì)于一定比例的RH患者的降壓作用肯定，但目前尚無法確定RSD敏感患者的特征且無法準(zhǔn)確評(píng)估消融的完整性[32]。因此，仍需進(jìn)一步的研究以確定能從治療中受益的患者特征。

5 展 望

腎交感神經(jīng)系統(tǒng)在RH及其調(diào)節(jié)中的重要性已得到充分證實(shí)。腎交感神經(jīng)去神經(jīng)支配后，充血性心力衰竭[33]、室性心律失常[34]、胰島素抵抗[35]和睡眠呼吸暫停綜合征[36]等疾病得到一定改善。RSD作為治療RH的一種新型微創(chuàng)輔助療法，通過調(diào)節(jié)腎交感神經(jīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓的控制，且可能對(duì)交感神經(jīng)不適當(dāng)激活所導(dǎo)致的其他疾病產(chǎn)生潛在遠(yuǎn)期有益影響。未來應(yīng)提高對(duì)腎交感神經(jīng)系統(tǒng)在RH和其他疾病發(fā)病中作用的認(rèn)識(shí)。盡管RSD技術(shù)在控制RH方面顯示出良好的療效，但長期效果尚不清楚。因此，對(duì)接受腎交感神經(jīng)去神經(jīng)支配的患者進(jìn)行長期、系統(tǒng)性的隨訪、進(jìn)一步進(jìn)行試驗(yàn)研究，有助于闡明RH發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)特點(diǎn)，在多層面上檢驗(yàn)?zāi)I去神經(jīng)化治療RH的臨床效果。