孟穎穎 王玉環(huán) 唐子斐 吳 婕 唐文娟 黃 瑛

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科（上海 201102）

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）和多發(fā)性大動(dòng)脈炎（Takayasu arteritis，TA）均為慢性炎癥性肉芽腫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。文獻(xiàn)報(bào)道，CD 和TA 可出現(xiàn)在同一患者中，但CD 合并TA（簡(jiǎn)稱(chēng)CD-TA）仍極為罕見(jiàn)。CD和TA均可累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，TA 起病隱匿，兒童臨床表現(xiàn)更不典型，易漏診誤診?，F(xiàn)報(bào)告1例兒童CD-TA的臨床表現(xiàn)及治療經(jīng)過(guò)，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)CD-TA 的臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后，以提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

女性患兒，10 歲，發(fā)熱伴腹痛起病，期間出現(xiàn)腹脹、口腔潰瘍及四肢皮膚結(jié)節(jié)，發(fā)熱時(shí)結(jié)節(jié)更顯著，不伴嘔吐、腹瀉、便血，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛和肛周病變，大便1、2 次/d，成形軟便，無(wú)黏液血絲，體質(zhì)量稍減輕。發(fā)病 1 個(gè)月后至復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院就診。患兒既往史、個(gè)人史及家族史無(wú)異常。體格檢查：身高138.2 cm（P25～P50），體質(zhì)量25.3 kg（P3～P10），血壓90/56 mmHg；神志清，精神可，皮膚無(wú)皮疹及出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大；口唇紅潤(rùn)，口腔黏膜可見(jiàn)潰瘍，咽稍充血。心、肺、腹無(wú)異常；肛周可見(jiàn)皮贅，無(wú)肛周膿腫；四肢肌力和肌張力無(wú)異常，病理反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查：C反應(yīng)蛋白34 mg/L，血沉44 mm/h，血紅蛋白105 g/L，白蛋白33.5 g/L；肝腎功能、電解質(zhì)無(wú)異常；多次自身抗體、T-SPOT、EBV-DNA陰性。胸部CT、心臟超聲、心電圖及眼底檢查無(wú)異常。小腸增強(qiáng)磁共振（MRI）示回腸末端、結(jié)腸肝曲腸壁增厚。胃鏡見(jiàn)胃竇黏膜陳舊性出血點(diǎn)。外院腸鏡見(jiàn)直腸、乙狀結(jié)腸、橫結(jié)腸、升結(jié)腸及回盲部多發(fā)潰瘍。膠囊鏡示小腸、結(jié)腸多發(fā)潰瘍。腸黏膜病理檢查示多處腸黏膜活動(dòng)性炎癥，隱窩結(jié)構(gòu)保存，局部見(jiàn)炎性壞死物滲出，皮膚結(jié)節(jié)活檢考慮炎性肉芽腫。結(jié)合患兒病史及檢查診斷為CD。

患兒診斷CD 后予口服美沙拉嗪、部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以及英夫利昔單抗（infliximab，IFX）治療，IFX 初始劑量為150 mg（5.9 mg/kg）。誘導(dǎo)治療階段，患兒腹痛、口腔潰瘍、皮膚結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)，但仍有低熱，偶伴稀便，檢測(cè)IFX 藥物濃度低（0.1 μg/mL），增加IFX 劑量至200 mg（7.9 mg/kg），臨床癥狀控制，復(fù)測(cè)IFX藥物濃度2.52 μg/mL。用藥期間患兒一度因艱難梭菌感染停用IFX，感染控制后恢復(fù)用藥。后監(jiān)測(cè)示藥物濃度低（0.2 μg/mL），用藥間隔縮短為6周，每6～ 8周至醫(yī)院用藥。隨著患兒體質(zhì)量增長(zhǎng)，IFX劑量增至250 mg（5.2 mg/kg）。治療39個(gè)月復(fù)查藥物濃度9 μg/mL。至2019 年6 月IFX 治療共26 次?；純簾o(wú)發(fā)熱、腹痛、腹瀉，體質(zhì)量增至48.2 kg（P50）。每半年左右復(fù)查內(nèi)鏡示腸道潰瘍愈合，假性息肉樣增生和疤痕樣改變，部分腸段偶見(jiàn)淺表小潰瘍（圖1）?；純篊D 達(dá)到臨床緩解，但病程中血沉輕度升高，自病程34個(gè)月起血沉明顯升高（52～96 mm/h）。同時(shí)出現(xiàn)入睡困難、頭暈，半年后進(jìn)展為睡眠多，易疲勞，體位變動(dòng)時(shí)頭暈易摔倒。24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)室性早搏3 次，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)平均血壓84/54 mmHg，最低57/36 mmHg（發(fā)生于8:57 pm，患者平靜坐位時(shí)）。頭顱CT 示左顳局部腦外間隙稍寬。腦電圖無(wú)異常。直立傾斜試驗(yàn)陽(yáng)性?？紤]迷走神經(jīng)性暈厥，予美托洛爾治療。此后4 個(gè)月患兒暈厥7 次，其中3 次伴短暫意識(shí)喪失，1 次伴抽搐，體位改變、直視強(qiáng)光、行走及封閉環(huán)境中均可誘發(fā)暈厥，發(fā)作時(shí)可伴黑矇、眩暈、胸悶及下肢無(wú)力。病程38個(gè)月起出現(xiàn)間歇性跛行，4 個(gè)月后出現(xiàn)左上肢活動(dòng)后無(wú)力。之后2 個(gè)月住院體檢發(fā)現(xiàn)雙上肢血壓低，脈搏微弱，雙側(cè)頸部及腹股溝區(qū)聞及血管雜音；血管超聲提示多處動(dòng)脈（頭臂干、雙側(cè)頸總、鎖骨下及上肢動(dòng)脈，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，左側(cè)股總、股淺、髂外及腘動(dòng)脈）管壁不均勻增厚，部分伴狹窄；頭頸CT血管造影（CT angiography，CTA）提示頭頸部多發(fā)動(dòng)脈管壁增厚，多發(fā)管腔閉塞伴側(cè)枝循環(huán)形成（圖2），診斷為T(mén)A。遂停用IFX，口服潑尼松50 mg/d、嗎替麥考酚酯1.25 g/d及阿司匹林治療，繼續(xù)口服美沙拉嗪。激素治療9 個(gè)月后隨訪，潑尼松緩慢減量至25 mg/d，CD及TA持續(xù)臨床緩解。

2 討論

圖1 患兒內(nèi)鏡表現(xiàn)

圖2 患兒頭頸CTA 表現(xiàn)

以“crohn disease OR inflammatory bowel disease AND Takayasu arteritis”、“克羅恩病或炎癥性腸病和多發(fā)性大動(dòng)脈炎”為檢索詞分別檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，建庫(kù)到2020年6 月共報(bào)道CD-TA 81 例[1-36]，含中國(guó)1 例。歐洲和北美報(bào)道的病例數(shù)較多，分別占48.1%（39 例）和28.4%（23例）。CD-TA好發(fā)于年輕女性，男女發(fā)病比例為1:3.7。在提及發(fā)病順序的病例中CD 首發(fā)多見(jiàn)（69.3%，52/75），TA 首發(fā)較少（13.3%，10/75），部分為同時(shí)發(fā)現(xiàn)（17.3%，13/75）?；颊呤装l(fā)病平均年齡（19.5±7.7）歲，最小發(fā)病年齡6 歲，兩病確診平均間隔為4.4年（范圍0～30年）。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)共獲得44例CD-TA 患者的臨床信息。TA 大多起病隱匿，表現(xiàn)多樣，以發(fā)熱、疲勞、體質(zhì)量減輕、盜汗等全身非特異癥狀最為常見(jiàn)，占54.5%（24例）。由于合并CD或病變累及腹部動(dòng)脈，消化道癥狀也較為多見(jiàn)，占31.8%（14例）。此外常見(jiàn)的表現(xiàn)還有肢體疼痛、無(wú)力，嚴(yán)重者可有跛行，占29.5%（13例）。其他臨床表現(xiàn)包括頭暈頭痛（20.5%，9例）、關(guān)節(jié)痛（18.2%，8例）、胸痛（13.6%，6例）、腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（13.6%，6例）、頸痛（11.4%，5例）、皮膚癥狀（9.1%，4例）、腰背痛（6.8%，3 例）和呼吸困難（2.3%，1 例）。57.5%（23 例）的患者可觸及淺表動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，57.5%（23例）的患者可聞及血管雜音，42.4%（17例）的患者存在四肢血壓差異，17.5%（7 例）患者存在高血壓。最常累及的血管依次為鎖骨下動(dòng)脈（64.3%，27例）、頸總動(dòng)脈（40.5%，17例）、腹主動(dòng)脈（40.5%，17例）、主動(dòng)脈弓（23.8%，10例）、胸主動(dòng)脈（21.4%，9例）、腸系膜動(dòng)脈（19.0%，8例）和腎動(dòng)脈（19.0%，8例）。23例CD-TA患者接受抗-TNF 藥物治療（表1），其中15 例IFX，2 例阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA），5 例IFX/ADA，1 例ADA/依那西普（etanercept，ETA）。60.9%患者（14/23）在使用抗-TNF 藥物治療期間出現(xiàn)TA，2 例因感染或藥物過(guò)敏反應(yīng)停用生物制劑后出現(xiàn)TA。43.5%患者（10/23）對(duì)抗-TNF藥物有良好的臨床反應(yīng)，大部分需聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑，生物制劑的使用能夠逐漸減少甚至減停糖皮質(zhì)激素。超過(guò)1/3患者接受了手術(shù)治療，CD及TA手術(shù)數(shù)量分別為14例、9例（14/64，21.9%；9/64，14.1%）。

表1 CD-TA患者抗-TNF藥物使用情況

CD 是一種慢性肉芽腫性炎性疾病，以跨壁炎癥為特征，可累及胃腸道的任何部位，部分有嚴(yán)重并發(fā)癥如膿腫、瘺管和狹窄。CD 可合并腸外表現(xiàn)，累及皮膚、眼、關(guān)節(jié)和心血管等多個(gè)系統(tǒng)。TA 是一種慢性肉芽腫性血管炎，主要累及主動(dòng)脈及其分支，炎癥導(dǎo)致血管壁增厚、纖維化、狹窄、血栓和動(dòng)脈瘤形成，隨疾病發(fā)展逐漸出現(xiàn)受累器官缺血表現(xiàn)。CD-TA 極為罕見(jiàn)，1976 年首次報(bào)道[36]。根據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)，CD 在TA 中的患病率為3.8%～9.1%[7]，遠(yuǎn)高于一般人群的0.2%[37]，且兩者病理都有肉芽腫炎性改變，提示二者可能具有共同的遺傳背景和分子途徑。對(duì)部分合并炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的TA 患者行人類(lèi)淋巴細(xì)胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）基因檢測(cè)，結(jié)果顯示HLA I 類(lèi)分子HLA-B*52:01、HLA-C*12:02 以及HLA II 類(lèi)分子

HLA-DRB-1*15:02、HLA-DQA-1*01:03、HLA

DQB-1*06:01、HLA-DPB-1*09:01與IBD-TA顯著相關(guān)，且IBD-TA患者具有上述相同HLA單倍型比例遠(yuǎn)高于不合并IBD 的TA 患者[3]。此外，TA 的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）顯示IL-12B是TA的易感基因[38]，而對(duì)CD的GWAS結(jié)果表明，IL-12/23通路同樣參與了CD的發(fā)生[39]。由此推測(cè)CD-TA的發(fā)生可能由HLA和IL-12/23通路共同參與，且兩者存在一定的協(xié)同作用。

CD-TA好發(fā)于青少年女性，TA多數(shù)為后發(fā)疾病。與單獨(dú)TA相比，IBD患者TA發(fā)病年齡更早，IBD-TA患者診斷TA 的年齡比單獨(dú)TA 患者平均年輕8～12 歲[7,9]。IBD-TA患者比單獨(dú)TA患者更易有全身癥狀、胃腸道癥狀和頭痛[9]，這些表現(xiàn)多為非典型癥狀且與合并疾病表現(xiàn)相似，很容易歸因于原發(fā)疾病而忽略了其他的可能。兒童TA 起病更隱匿，臨床表現(xiàn)更不典型，容易導(dǎo)致診斷的延遲和誤診。青少年TA患者中有26.8%被誤診為其他疾病，其中比例最高的誤診是主動(dòng)脈縮窄，其次為風(fēng)濕熱，其他誤診疾病包括幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、脊柱動(dòng)靜脈畸形、脊柱關(guān)節(jié)病變、肺結(jié)核、煙霧病、CD 等[40]，平均診斷延誤時(shí)間長(zhǎng)達(dá)40 個(gè)月[5]。本例CD 患兒在TA 起病初期僅表現(xiàn)為入睡困難、疲勞及頭暈，均為非特異癥狀，排除CD復(fù)發(fā)、顱內(nèi)占位或出血等原因，結(jié)合患兒平素喜臥少運(yùn)動(dòng)、處于青春期、身患慢性疾病，不排除身心疾病可能，給予相應(yīng)心理疏導(dǎo)癥狀未好轉(zhuǎn)，逐步完善動(dòng)態(tài)血壓、直立傾斜試驗(yàn)、腦電圖等檢查后診斷為迷走神經(jīng)性暈厥，但仍不能解釋患兒持續(xù)增快的血沉。因此當(dāng)CD 患者炎癥指標(biāo)與臨床治療效果存在差異時(shí)，需要考慮是否合并其他疾病。文獻(xiàn)匯總顯示，CD 患者發(fā)生TA時(shí)最常見(jiàn)的體征為淺表動(dòng)脈搏動(dòng)減弱甚至消失、血管雜音及肢體血壓差異，當(dāng)病變累及腎動(dòng)脈時(shí)可有高血壓。本患兒動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示平均血壓稍低，應(yīng)進(jìn)行更仔細(xì)的體格檢查，包括四肢血壓、脈搏以及血管雜音，當(dāng)體格檢查發(fā)現(xiàn)上述1項(xiàng)或多項(xiàng)體征時(shí)，應(yīng)高度懷疑TA。

本例患兒最終經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為T(mén)A。在TA的診斷中，影像學(xué)檢查具有重要地位。血管超聲是確定動(dòng)脈壁增厚的敏感工具，適用于淺表動(dòng)脈的探測(cè)。文獻(xiàn)匯總顯示，CD-TA患者最常累及的血管為鎖骨下動(dòng)脈（64.3%）、頸總動(dòng)脈（40.5%）和腹主動(dòng)脈（40.5%），因此血管超聲可以檢測(cè)出多數(shù)患者的病變血管。但若病變累及深部血管，單獨(dú)血管超聲檢查則會(huì)造成病情評(píng)估不完全甚至漏診。CTA 或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）是目前最常用的檢查方法，可顯示狹窄、閉塞的血管和動(dòng)脈瘤，用于TA 的診斷和隨訪。氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（fludeoxyglucose positron emission tomographycomputerized tomography，F(xiàn)DG-PET/CT）可發(fā)現(xiàn)TA早期的炎性病變，對(duì)IBD 亦有較好的敏感性，為IBD合并TA（簡(jiǎn)稱(chēng)IBD-TA）的早期診斷提供依據(jù)，但該檢查尚未廣泛應(yīng)用于兒童TA 患者。此外，F(xiàn)DG 的攝取在臨床無(wú)癥狀患者中持續(xù)存在[41]，因此不推薦FDGPET/CT用于疾病隨訪或預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。Akiyama等[3]發(fā)現(xiàn)，早期IBD-TA 患者消化道內(nèi)鏡下表現(xiàn)多不典型，為不連續(xù)的阿弗他潰瘍或糜爛及局部黏膜炎癥，隨著疾病發(fā)展，逐漸表現(xiàn)出典型UC/CD 鏡下表現(xiàn)。因此，在臨床工作中需提高對(duì)CD-TA的警惕，采取適當(dāng)?shù)臋z查方法避免漏診或誤診。對(duì)CD-TA 的診斷需依據(jù)兩病各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩者均為慢性疾病，需要定期隨訪消化道內(nèi)鏡及CTA/MRA評(píng)估疾病情況。

IBD-TA的治療及預(yù)后與單獨(dú)TA無(wú)明顯差異，兩者的總體緩解率相仿[9]。許多藥物可同時(shí)用于CD 和TA的治療，多數(shù)患者接受美沙拉嗪、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的聯(lián)合治療。除了傳統(tǒng)治療，生物制劑在兩病中亦取得較好的治療效果，且IBD-TA 患者更傾向生物制劑的使用[41]。盡管抗-TNF藥物對(duì)兩種疾病治療均有效果，但是包括本例在內(nèi)仍有62.5%患者在使用抗-TNF 藥物治療CD 期間發(fā)現(xiàn)TA，推測(cè)有以下可能的原因。一種可能是CD和TA都是自發(fā)發(fā)展的，疾病早期TA 臨床表現(xiàn)隱匿，隨著時(shí)間推移，患者出現(xiàn)明顯癥狀后被診斷。另一種可能是抗-TNF 藥物參與誘導(dǎo)血管炎的產(chǎn)生。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用抗-TNF 藥物治療可誘導(dǎo)或加重局部或全身的血管病變[17]，這提示抗-TNF 藥物不僅具有抗炎效應(yīng)，還存某種不良自身免疫效應(yīng)，當(dāng)兩種效應(yīng)失衡后可導(dǎo)致某些自身免疫反應(yīng)發(fā)生。文獻(xiàn)匯總顯示，在23例應(yīng)用生物制劑治療的CD-TA 患者中，10 例在出現(xiàn)TA 后停用生物制劑，采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療，另有10例在使用生物制劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療（簡(jiǎn)稱(chēng)生物制劑聯(lián)合治療），其中8例獲得疾病緩解，1例復(fù)發(fā)，1例效果不詳。本例CD患兒在確診TA 后停用了生物制劑，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑維持疾病緩解，激素緩慢減量，目前為中等劑量水平，后期需要評(píng)估長(zhǎng)期使用激素的多種不良反應(yīng)。既往文獻(xiàn)已證實(shí)生物制劑聯(lián)合治療的有效性，考慮到長(zhǎng)期大劑量激素產(chǎn)生的不良反應(yīng)甚至激素依賴(lài)、復(fù)發(fā)等情況，生物制劑聯(lián)合治療亦可作為較好的選擇之一。IL-12/23通路參與CD和TA的發(fā)生，其中IL-12B編碼IL-12 和IL-23 蛋白的一個(gè)共同亞基，稱(chēng)為p 40，而烏司奴單抗是抗p40的單克隆抗體，已有試驗(yàn)證實(shí)烏司奴單抗對(duì)CD的治療效果[42]，而在3例難治性TA中應(yīng)用烏司奴單抗治療有效[43]，雖然目前尚無(wú)烏司奴單抗用于CD-TA 患者的報(bào)道，但為難治性CD-TA 患者提供了一個(gè)新的治療藥物。

綜上，CD-TA 非常罕見(jiàn)，好發(fā)于年輕女性。通常CD 為首發(fā)疾病，TA 起病隱匿，表現(xiàn)多樣，當(dāng)合并CD時(shí)更容易漏診及誤診。當(dāng)CD 患者炎癥指標(biāo)與臨床治療效果存在差異時(shí)，需要考慮是否合并其他疾病。體格檢查發(fā)現(xiàn)淺表動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失、四肢血壓差異或血管雜音時(shí)，應(yīng)高度懷疑TA，應(yīng)盡早完善血管超聲、CTA/MRA明確診斷。糖皮質(zhì)激素和/或聯(lián)合免疫抑制劑治療、生物制劑聯(lián)合治療均可作為CD-TA的治療選擇，定期隨訪消化道內(nèi)鏡及CTA/MRA 評(píng)估疾病，長(zhǎng)期使用激素者還需監(jiān)測(cè)激素的多種不良反應(yīng)。CD-TA的預(yù)后與兩種疾病本身發(fā)展相關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)及合理治療可減少手術(shù)干預(yù)或延后手術(shù)干預(yù)的時(shí)間。