林青偉，宋景春，余婷，曾俊杰，吳陽(yáng)，劉慧強(qiáng)，鐘林翠

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南昌 330002

胸外傷臨床較為常見，占所有外傷的60%左右[1]，其中創(chuàng)傷性肺損傷(traumatic lung injury，TLI)則占胸外傷的30%～75%，是創(chuàng)傷導(dǎo)致死亡的重要原因之一[2]。凝血紊亂是TLI的常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致TLI病死率升高的重要原因[3-4]。TLI相關(guān)凝血病的發(fā)生主要與組織損傷、炎癥、合并休克、酸中毒、低體溫及血液稀釋等因素有關(guān)[5-6]。已有研究發(fā)現(xiàn)，TLI時(shí)凝血相關(guān)標(biāo)志物如假性血友病因子(von Willebrand's factor，vWF)、纖溶酶原活化抑制物-1(plasmino-gen activator inhibitor-1，PAI-1)和C5a等升高且提示預(yù)后不良[7-8]。目前，創(chuàng)傷性凝血病多以凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長(zhǎng)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)升高為診斷依據(jù)，但具體標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論[9]。為此，本研究探討了TLI相關(guān)凝血病的預(yù)警指標(biāo)，并對(duì)其臨床價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年9月－2019年11月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的159例TLI患者的臨床資料，其中男128例，女31例，年齡18～88(48.6±17.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；胸部CT結(jié)果提示肺損傷；傷后4 h內(nèi)入重癥醫(yī)學(xué)科。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在已知的先天性凝血功能紊亂；存在肺基礎(chǔ)疾?。淮嬖谥兄囟雀尾。徽诮邮芸鼓委?；院前心肺復(fù)蘇的患者。依據(jù)TLI患者90 d預(yù)后分為生存組(n=141)與死亡組(n=18)。本研究經(jīng)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LC2018028)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者入院時(shí)創(chuàng)傷嚴(yán)重程度(ISS)評(píng)分、氧合指數(shù)(氧分壓/氧濃度)、乳酸(Lac)水平、機(jī)械通氣狀況及ICU住院時(shí)間等資料，記錄患者受傷后90 d的結(jié)局。收集患者入科2 h的血常規(guī)項(xiàng)目[包括血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)等]、常規(guī)凝血項(xiàng)目[包括纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation product，F(xiàn)DP)等]及血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)參數(shù)[包括凝血反應(yīng)時(shí)間(R)、血塊形成速率(K)、血塊形成動(dòng)力學(xué)(Angle)、血塊最大強(qiáng)度(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)等]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用單樣本S-W法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M(Q1，Q3)表示；滿足正態(tài)分布且方差齊者采用t檢驗(yàn)，方差不齊者采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn))。采用多因素Cox回歸分析篩選TLI患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素，采用ROC曲線分析INR對(duì)TLI患者預(yù)后的判斷價(jià)值，組間生存率比較采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較 兩組年齡、性別、致傷原因和合并損傷情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與生存組比較，死亡組Lac水平、ISS評(píng)分和機(jī)械通氣比例明顯升高(P＜0.05)，氧合指數(shù)、HGB明顯降低(P＜0.05)，ICU住院時(shí)間明顯縮短(P＜0.05)(表1)。

2.2 兩組凝血功能比較 與生存組比較，死亡組APTT、PT明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)，INR明顯升高(P＜0.05)，PLT、FIB、AT-Ⅲ明顯降低(P＜0.05)；兩組TT、D-D和FDP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

2.3 兩組TEG參數(shù)比較 與生存組比較，死亡組R時(shí)間、K時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)，MA、Angle、CI明顯降低(P＜0.05，表3)。

2.4 TLI患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析 將性別、年齡、致傷原因、氧合指數(shù)、ISS評(píng)分、Lac水平、HGB、PLT、APTT、PT、INR、TT、FIB、D-D、FDP、AT-Ⅲ，以及TEG參數(shù)(R時(shí)間、K時(shí)間、Angle、MA、CI)納入多因素Cox回歸分析，篩選影響TLI患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，INR與TLI患者預(yù)后明顯相關(guān)(P＜0.05，表4)。2.5 INR判斷TLI患者預(yù)后的ROC曲線分析

將INR納入ROC曲線分析，曲線下面積(AUC)為0.826(95% CI 0.706～0.903，P＜0.0001)。INR判斷TLI患者預(yù)后的截?cái)嘀禐?.36時(shí)，敏感度為0.778，特異度為0.752(圖1)。

表1 創(chuàng)傷性肺損傷生存組與死亡組患者基礎(chǔ)資料比較Tab.1 Comparison of demographic data between TLI patients in survival and death group

表2 創(chuàng)傷性肺損傷生存組與死亡組患者常規(guī)凝血項(xiàng)目比較[M(Q1, Q3)]Tab.2 Comparison of routine coagulation parameters between TLI patients in survival and death group [M(Q1, Q3)]

表3 創(chuàng)傷性肺損傷生存組與死亡組患者TEG參數(shù)比較[M(Q1, Q3)]Tab.3 Comparison of TEG parameters between TLI patients in survival and death group [M(Q1, Q3)]

表4 創(chuàng)傷性肺損傷患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of the prognostic factors for TLI patients

圖1 INR判斷TLI患者預(yù)后的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve of INR in predicting the prognosis of TLI patients

2.6 INR≥1.36組與INR＜1.36組生存率比較按照INR判斷TLI患者預(yù)后的截?cái)嘀祵⒒颊叻譃镮NR≥1.36組(n=49)與INR＜1.36組(n=110)，結(jié)果顯示，INR＜1.36組的生存率明顯高于INR≥1.36組(P＜0.0001，圖2)。

圖2 創(chuàng)傷性肺損傷患者生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier graph for TLI patients

2.7 INR≥1.36組與INR＜1.36組基礎(chǔ)資料比較 兩組年齡、性別、致傷原因及ICU住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與INR＜1.36組比較，INR≥1.36組病死率、Lac水平、ISS評(píng)分、機(jī)械通氣比例明顯升高(P＜0.05)，氧合指數(shù)、HGB明顯降低(P＜0.05)(表5)。

表5 創(chuàng)傷性肺損傷INR≥1.36組與INR＜1.36組患者基礎(chǔ)資料比較Tab.5 Demographic data of TLI patients in INR≥1.36 group and INR＜1.36 group

2.8 INR≥1.36組與INR＜1.36組常規(guī)凝血項(xiàng)目比較

與INR＜1.36組比較，INR≥1.36組APTT、PT明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)，D-D、FDP明顯升高(P＜0.05)，PLT、HGB、FIB、AT-Ⅲ明顯降低(P＜0.05)；兩組TT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表6)。

2.9 INR≥1.36組與INR＜1.36組TEG參數(shù)比較與INR＜1.36組比較，INR≥1.36組K時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)，MA、Angle、CI明顯降低(P＜0.05)；兩組R時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表7)。

3 討 論

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于TLI相關(guān)凝血病預(yù)警指標(biāo)的報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，INR是影響TLI患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，且INR≥1.36可作為TLI相關(guān)凝血病的預(yù)警指標(biāo)。

表6 創(chuàng)傷性肺損傷INR≥1.36組與INR＜1.36組患者常規(guī)凝血項(xiàng)目比較[M(Q1, Q3)]Tab.6 Comparison of routine coagulation parameters between two groups of TLI patients [M(Q1, Q3)]

表7 創(chuàng)傷性肺損傷INR≥1.36組與INR＜1.36組患者TEG參數(shù)比較[M(Q1, Q3)]Tab.7 Comparison of TEG parameters between two groups of TLI patients [M(Q1, Q3)]

本研究對(duì)2015年9月－2019年11月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的159例TLI患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，生存組與死亡組年齡、性別、致傷原因和合并損傷情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但死亡組在入院時(shí)的Lac水平、ISS評(píng)分、機(jī)械通氣比例、INR明顯升高，APTT、PT、R時(shí)間、K時(shí)間明顯延長(zhǎng)，氧合指數(shù)、PLT、HGB、AT-Ⅲ、MA、Angle、CI明顯降低，表明死亡組入院時(shí)即存在嚴(yán)重的凝血功能障礙。將性別、年齡、致傷原因、氧合指數(shù)、ISS評(píng)分、Lac水平、HGB、PLT、APTT、PT、INR、TT、FIB、DD、FDP、AT-Ⅲ和TEG參數(shù)納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，INR與TLI患者預(yù)后明顯相關(guān)，表明凝血功能紊亂是影響TLI患者預(yù)后的重要因素。INR是由PT計(jì)算而來(lái)的，代表外源性凝血途徑?？紤]創(chuàng)傷造成組織損傷時(shí)，首先激活外源性凝血途徑，且INR是臨床開展較為廣泛的檢測(cè)項(xiàng)目，因此更適合作為TLI相關(guān)凝血病的診斷方法。既往有研究將INR＞1.5作為創(chuàng)傷性凝血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，將INR＞1.3作為創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)凝血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，以便診斷創(chuàng)傷相關(guān)凝血病并進(jìn)行早期治療。迄今為止，國(guó)內(nèi)外關(guān)于TLI相關(guān)凝血病預(yù)警指標(biāo)的研究較少。

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)I N R 的截?cái)嘀禐?.3 6時(shí)，根據(jù)I N R 判斷T L I 患者預(yù)后不良的AU C 為0.826(95% CI 0.706～0.903)，診斷敏感度為0.778，特異度為0.752。因此按照INR截?cái)嘀祵LI患者分為INR≥1.36組與INR＜1.36組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組年齡、性別和致傷原因并無(wú)明顯差異，但I(xiàn)NR≥1.36組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是INR＜1.36組的8.8倍(P＜0.0001)，提示INR≥1.36可作為TLI相關(guān)凝血病的預(yù)警指標(biāo)。

創(chuàng)傷并發(fā)凝血功能紊亂時(shí)病死率明顯升高。本研究結(jié)果表明，TLI患者INR≥1.36提示凝血功能紊亂，低于普通創(chuàng)傷患者的INR＞1.5，分析原因主要與TLI的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。TLI常合并肋骨骨折、創(chuàng)傷性血?dú)庑睾图毙院粑狡染C合征，這些疾病本身即為引發(fā)凝血功能紊亂的危險(xiǎn)因素[12]。嚴(yán)重創(chuàng)傷常合并休克、酸中毒、低體溫、血液稀釋等因素，可加速TLI相關(guān)凝血病的發(fā)生[13-14]。已有研究發(fā)現(xiàn)，TLI早期即出現(xiàn)核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、白細(xì)胞介素-33(interleukin-33，IL-33)、胞質(zhì)蛋白伴侶分子(Kelch-like ECH-associated protein，Keap1)等表達(dá)增加，這些炎性介質(zhì)可促進(jìn)凝血進(jìn)程的啟動(dòng)，導(dǎo)致凝血因子消耗增加，促進(jìn)創(chuàng)傷早期高凝狀態(tài)向低凝狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，這為深入探討TLI相關(guān)凝血病的發(fā)生機(jī)制提供了依據(jù)[15-17]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，INR≥1.36可作為TLI相關(guān)凝血病發(fā)生的預(yù)警指標(biāo)，TLI相關(guān)凝血病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為TLI未合并凝血病者的8.8倍。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少。下一步的研究方向應(yīng)選擇INR≥1.36與普通創(chuàng)傷的INR＞1.5診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)照，采用前瞻性方法研究TLI相關(guān)凝血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。