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        HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙:發(fā)病機(jī)制、診斷、治療新進(jìn)展

        2021-05-21 08:07:34蔚家琪
        傳染病信息 2021年2期
        關(guān)鍵詞:功能

        蔚家琪,張 彤

        抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)的出現(xiàn),使HIV感染者的預(yù)期壽命與非感染者相差無幾[1-2],且與年齡相關(guān)的并發(fā)癥也逐漸增多,HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HIV associated neurocognitive disorder,HAND)便是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。2007年修定的Frascati診斷標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的HAND診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度將HAND分為無癥狀性神經(jīng)認(rèn)知損害(asymptomatic neurocognitive impairment,ANI)、輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂(mild neurocognitive disorder,MND)及HIV相關(guān)癡呆癥(HIV-associated dementia,HAD)(表1)。本文對HAND 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷方法和治療方法進(jìn)行總結(jié),以期為HAND未來的診治提供指導(dǎo)性建議。

        表1 HAND診斷的國際標(biāo)準(zhǔn)(Frascati 標(biāo)準(zhǔn))Table 1 International standards for HIV HAND (Frascati criteria)

        1 流行病學(xué)

        雖然ART能夠改善HIV感染者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量[3],但HAND的發(fā)病率并未像其他并發(fā)癥一樣大幅度降低[4]。已有的研究表明,HAND的發(fā)病率為21%~86%[5-7],且隨年齡增長而增加[8]。大約58%的HAND患者居住于欠發(fā)達(dá)或發(fā)展中國家[9],這些患者由于無法及時(shí)行ART或服藥依從性差,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)損傷增加[10-11]。一項(xiàng)在南非進(jìn)行的隊(duì)列研究表明,在為期1年的觀察后,未治療組有45%的HIV感染者認(rèn)知功能降低,而ART組僅有19%的患者認(rèn)知狀況出現(xiàn)了惡化[11]。Grant等[12]發(fā)現(xiàn),即使進(jìn)行ART后血漿中檢測不到病毒載量,ANI患者發(fā)展為有癥狀HAND的風(fēng)險(xiǎn)仍是沒有認(rèn)知障礙HIV感染者的2~6倍。

        2 發(fā)病機(jī)制

        HAND的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且涉及因素眾多,其中,HIV對神經(jīng)元的損傷作為其重要機(jī)制已被人們廣泛接受。HAND患者的神經(jīng)元損傷主要包括兩個(gè)過程:HIV和/或其病毒蛋白引起的直接神經(jīng)毒性,以及免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起的間接神經(jīng)元損傷,即“旁觀者效應(yīng)”[13-14]。

        盡管有ART的存在,但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞,仍可作為HIV貯藏庫[15-16]。HIV在感染初期主要通過被感染的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞穿過血腦屏障(blood brain barrier,BBB)進(jìn)入CNS。在這一過程中,星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的趨化因子(如巨噬細(xì)胞炎性蛋白1/CCL3/CCL4)和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1/CCL2)也可增加被感染的外周單核細(xì)胞通過BBB的遷移頻率[17]。進(jìn)入CNS的HIV進(jìn)一步感染巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞,并在一定程度上感染星形膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞被感染后不產(chǎn)生子代病毒)[18]。 不管是否進(jìn)行ART,HIV都不會直接感染神經(jīng)元,但被感染的細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)會釋放具有神經(jīng)毒性的病毒蛋白,造成直接的神經(jīng)損傷[13,19]。

        造成神經(jīng)元損傷的另一過程是免疫介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥受腦血管周圍巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)。感染或活化的巨噬細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞都可釋放具有直接或間接神經(jīng)毒性的炎性細(xì)胞因子(例如TNF-α、IL-1β)[20-21]。這些細(xì)胞因子可導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損,并在一定程度上導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外,感染/激活的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞還可釋放神經(jīng)毒性物質(zhì),包括ATP、花生四烯酸和興奮性氨基酸(如谷氨酸,半胱氨酸等),而星形膠質(zhì)細(xì)胞也可釋放谷氨酸和自由基(如NO-、O2-、OH-等)[20],這些物質(zhì)都可導(dǎo)致CNS穩(wěn)態(tài)的破壞、神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)元樹突/突觸的減少[13]。

        同時(shí),炎性細(xì)胞因子的釋放,特別是TNF-α、IL-1β和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的釋放,會進(jìn)一步激活未被感染的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞,誘導(dǎo)其釋放TNF-α,形成惡性循環(huán)[20]。此外,gp120、TNF-α、IL-1和IFN-γ還可以刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖(星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥)。活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放NO,直接通過脂質(zhì)過氧化作用進(jìn)一步損害神經(jīng)元[22]?;ㄉ南┧岷蚑NF-α也可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的釋放并損害其攝取和清除[22]。過量的谷氨酸激活神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸偶聯(lián)離子通道受體導(dǎo)致大量鈣離子流入神經(jīng)元,產(chǎn)生興奮性毒性反應(yīng),并進(jìn)一步形成NO和活性氧,導(dǎo)致線粒體損傷,最終損害神經(jīng)元[23]。因此,HAND的發(fā)病機(jī)制主要是非神經(jīng)細(xì)胞(血管周圍巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)對HIV和特定病毒蛋白的反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)毒性對神經(jīng)元的損傷。

        除此之外,當(dāng)前與HAND相關(guān)的機(jī)制還包括:ART的毒性作用、血腦屏障通透性改變、脂代謝異常和氧化應(yīng)激等。多種機(jī)制之間聯(lián)系緊密且相互影響。同時(shí),抽煙、酗酒以及吸毒等不良的生活習(xí)慣不僅可以通過對CNS的直接毒性作用影響HIV感染者的認(rèn)知功能,也可通過與ART的相互藥理作用損害認(rèn)知功能。

        3 臨床表現(xiàn)

        HAND起病隱匿,進(jìn)展緩慢?;颊咄ǔ1憩F(xiàn)為認(rèn)知、行為、運(yùn)動(dòng)和自主功能的障礙。早期階段,HAND患者會有難以集中注意力以及記憶、執(zhí)行功能受損等情況。隨著疾病的進(jìn)展,患者會出現(xiàn)以情感障礙(如抑郁、易怒)為主的意識運(yùn)動(dòng)障礙和輕度的運(yùn)動(dòng)障礙。當(dāng)完全進(jìn)展為HAD后,如果不接受治療,除出現(xiàn)癡呆癥狀外,還可能發(fā)展為伴隨緘默和失禁的臥床狀態(tài)[24]。

        4 診 斷

        由于HAND前期臨床癥狀并不明顯,所以在HIV感染者中,HAND的診斷并不充分,促進(jìn)早期篩查可改善這一局面并提升感染者的生活質(zhì)量,延長生存期限。

        臨床上可以使用一系列神經(jīng)認(rèn)知測試來評估神經(jīng)認(rèn)知功能(表2)。例如,可以先使用一些自查表(如艾滋病患者生存質(zhì)量量表)或簡單測試問卷(如HIV癡呆量表、國際HIV癡呆量表和蒙特利爾認(rèn)知評估量表)來篩查神經(jīng)認(rèn)知狀況[25]。如須進(jìn)一步檢查,再進(jìn)行更專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)(neuropsychology,NP)測試[26-27]。此外,影像學(xué)結(jié)果也可作為輔助診斷的一部分。研究表明,HAND患者與認(rèn)知功能正常的HIV感染者相比,額葉、顳葉和海馬區(qū)等與記憶、加工處理相關(guān)的腦區(qū)會出現(xiàn)不同程度的萎縮,且在處理同一項(xiàng)任務(wù)時(shí)也須調(diào)動(dòng)更多的神經(jīng)元[28-30]。

        表2 HAND篩查和診斷的神經(jīng)心理測試工具Table 2 Neuropsychological testing tool for HAND screening and diagnosis

        5 治 療

        假設(shè)大腦感染HIV是發(fā)展為HAND的必要前提,那么主要的病因治療就是抑制病毒在大腦中的復(fù)制。ART可降低腦實(shí)質(zhì)和腦脊液中的HIV載量,具有改善神經(jīng)認(rèn)知狀況的作用[31]。Cysique等[32]對35例ANI和MND的HIV感染者進(jìn)行研究。在受試者開始進(jìn)行ART后的第12、24、36、48周分別對其進(jìn)行NP測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn),13%的受試者在12周時(shí)認(rèn)知狀況得到了改善。48周時(shí),超過41%的受試者認(rèn)知功能得到了提升,認(rèn)知狀況提升最明顯是在開始ART后第4~8個(gè)月。同時(shí)病情越嚴(yán)重,在進(jìn)行ART后其臨床癥狀改善越明顯[33-34]。

        關(guān)于哪些藥物及其組合最適合預(yù)防和治療HAND仍無定論。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物能否進(jìn)入到腦脊液和腦實(shí)質(zhì)中是問題的關(guān)鍵。Letendre等[35]根據(jù)CNS滲透相對值設(shè)計(jì)了一個(gè)CNS滲透有效性(CNS penetration effectiveness,CPE)評分表(表3)。該評分表將ART藥物分為4類,得分越低則CNS滲透率越低。大多數(shù)研究表明,較高的CPE分?jǐn)?shù)與較低的腦脊液病毒載量有關(guān)。兩個(gè)小型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較了具有較高和較低CPE評分的ART方案,結(jié)果顯示CPE分?jǐn)?shù)較高的一組認(rèn)知狀況稍好[36],同時(shí)在另一組中也發(fā)現(xiàn)血漿HIV載量被抑制的亞組認(rèn)知狀況較好[37]。然而也有研究表明,CPE評分高低對認(rèn)知狀況的改善程度并無差異[38]。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評價(jià)了馬拉韋羅、地瑞納韋、恩曲他濱方案或替諾福韋、地瑞納韋、恩曲他濱方案分別用于未經(jīng)過治療HIV感染者的效果,2組受試者的認(rèn)知能力均有提高,但組間并無差異[39]。在進(jìn)行ART時(shí),也須要考慮ART方案中一些藥物的毒性作用,如依非韋倫會引起失眠、多夢等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[40]。然而當(dāng)前對于有癥狀的認(rèn)知功能障礙患者,還是建議考慮應(yīng)用CPE評分較高的ART方案以改善相關(guān)癥狀。如果出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀,則可通過更換ART方案來解決。雖然有研究表明結(jié)構(gòu)性中斷治療可能會減少藥物的毒性作用,但由于其可能弊大于利,所以并不推薦使用。同時(shí),現(xiàn)有的CPE評分與當(dāng)前ART藥物的更新速度并不相稱,有一些藥物還沒有CPE評分,未來還須進(jìn)一步完善這些藥物的評分,以便臨床用藥參考。

        表3 CPE評分Table 3 CPE score

        雖然多種非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如米諾環(huán)素、丙戊酸、利斯的明、帕羅西丁、氟康唑等)可能在不同程度上改善患者認(rèn)知功能障礙,但都無明確治療效果且結(jié)果無法重復(fù)[41-44]。

        鑒于當(dāng)前無有效治療藥物,一些研究也將目光轉(zhuǎn)向了非藥物治療(如認(rèn)知功能訓(xùn)練,電磁刺激等)。有研究者針對Posit Science INSIGHT.軟件進(jìn)行了一系列隨機(jī)對照研究,發(fā)現(xiàn)HIV感染者在經(jīng)過一段時(shí)間的認(rèn)知功能訓(xùn)練后,在信息處理速度和日常功能領(lǐng)域測試成績都有明顯提高,但這一系列的研究都不能改善HAND的癥狀[45-47]。有研究者將經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)與兩種不同的非藥物治療方法進(jìn)行比較,結(jié)果均表明,tDCS在改善HIV感染者認(rèn)知功能中有顯著的效果[48-49]。Pope等[50]則采用了“STISIM driving stimulator”訓(xùn)練模擬器與tDCS結(jié)合的訓(xùn)練方法檢測兩種方式的訓(xùn)練效果,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過“STISIM driving stimulator”訓(xùn)練的受試者在信息處理方面的能力有顯著的提高,在疊加tDCS的效應(yīng)后,受試者在執(zhí)行功能方面也出現(xiàn)了顯著的提高。

        6 結(jié)論和展望

        隨著HIV感染者年齡的增長,與艾滋病無關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙也應(yīng)納入到HAND的相關(guān)鑒別診斷中。同時(shí)HAND的篩查和診斷需要更加準(zhǔn)確便捷的測試工具,以便于患者和門診醫(yī)生使用。由于艾滋病目前無法根治,因此也需要更多針對HAND的藥物研究。此外,當(dāng)前針對非藥物治療的研究納入的觀察者較少且隨訪時(shí)間短,所以未來還需要樣本量更大且隨訪時(shí)間更長的臨床研究來證實(shí)這些非藥物治療的效果。

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