李明月， 林印勝， 陳 梅， 李承志， 張 艷

甲狀腺結(jié)節(jié)在臨床上較為常見(jiàn)，其中甲狀腺囊腫或囊實(shí)性腫塊占15%～22%，并且以良性結(jié)節(jié)多見(jiàn)［1-2］。Gharib 等［3］指出無(wú)水乙醇（PEI）硬化治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)應(yīng)作為首選方法， 但有文獻(xiàn)指出，PEI 硬化治療后復(fù)發(fā)率高達(dá)26%～38.3%，且術(shù)后不良反應(yīng)較為常見(jiàn)［4-5］。 聚桂醇（PPI）作為一種新型的液體硬化劑，最先被應(yīng)用于痔瘡硬化治療［6］，隨后被應(yīng)用于肝囊腫、腎囊腫、下肢曲張靜脈或者靜脈畸形等疾?。?-11］。 PPI 被應(yīng)用于治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)也較為常見(jiàn)，Gong 等［12-13］指出PPI 治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)具有良好的臨床療效及安全性，但由于大部分研究樣本量偏小，療效是否確切尚待驗(yàn)證。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)PPI 硬化治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)的有效性及安全性，為臨床提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括PPI 及PEI 兩種治療措施； ②甲狀腺結(jié)節(jié)為囊性或者實(shí)性部分＜50%； ③超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸后細(xì)胞學(xué)結(jié)果排除惡性；④存在壓迫或者外觀問(wèn)題。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)涉及硬化治療以外的治療方法，如微波消融等；②甲狀腺結(jié)節(jié)實(shí)性部分≥50%；③懷疑惡性；④數(shù)據(jù)無(wú)法提取或者獲取不全。

1.2 檢索方法

2 名研究人員獨(dú)立完成檢索，數(shù)據(jù)庫(kù)包括：萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、Web of Science、the Cochrane Library、EmBase 和PubMed。中文檢索詞為甲狀腺、聚桂醇、隨機(jī)，英文檢索詞為T(mén)hyroid、Nodule，Thyroid、Nodules，Thyroid、Thyroid，Nodules、Polidocanol、Polidocanols、Laureth*、Lauro*、Thesit、Nonaethylene Glycol Monododecyl Ether、Polyoxyethylene*、Brij*、Tetraethylene*、Ethoxysclerol*、Aethoxys*、Atossisclerol、Atoxysclerol、Aetoxisclerol、Hydroxypolyethoxydodecane。 檢索的時(shí)間及語(yǔ)種無(wú)限制。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取

嚴(yán)格按照Cochrane Handbook 的標(biāo)準(zhǔn)， 在隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)不完整、報(bào)告選擇偏倚及其他偏倚對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取包括作者、 出版日期、基本信息、 隨機(jī)方法、干預(yù)及對(duì)照措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取均按照Cochrane 要求選擇2 名研究人員獨(dú)立完成， 按規(guī)定進(jìn)行篩選、評(píng)價(jià)或者提取并交叉核對(duì)；如有分歧，由第3 名研究人員做出判定。

1.4 結(jié)果分析

采用RevMan 5．3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）表示，二者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。 通過(guò)I2判斷異質(zhì)性的大小，根據(jù)I2值選擇不同分析模式，若I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，若I2≥50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 采用“倒漏斗圖” 檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入7 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（圖1），6 篇中文文獻(xiàn)，1 篇外文文獻(xiàn)， 共918 例患者， PPI 組468 例（492個(gè)甲狀腺囊性結(jié)節(jié)），PEI 組450 例（461 個(gè)甲狀腺囊性結(jié)節(jié)）。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1［14-20］。所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)法， 僅2 項(xiàng)研究［14-15］詳細(xì)描述隨機(jī)方法，存在選擇性偏倚。 部分文獻(xiàn)對(duì)受試者、手術(shù)者、結(jié)果評(píng)估人員均未設(shè)盲，有一定程度的實(shí)施偏倚。 所有文獻(xiàn)均報(bào)告了對(duì)患者入組時(shí)的一般情況進(jìn)行基線校準(zhǔn)，資料具有可比性（圖2）

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

2.2 有效性及安全性的薈萃分析結(jié)果

7 篇文獻(xiàn)報(bào)道了PPI 相比PEI 硬化治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)的有效性，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=9%），選用固定效應(yīng)模型，PPI 組與PEI 組在臨床效果上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.61）（圖3）。7 篇文獻(xiàn)報(bào)道了PPI 相比PEI 硬化治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0），選用固定效應(yīng)模型，PPI 組與PEI 組在術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率上差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）（圖4）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚結(jié)果

圖3 PPI 組與PEI 組有效性森林圖

圖4 PPI 組與PEI 組術(shù)后并發(fā)癥森林圖

2.3 發(fā)表偏倚

采用漏斗圖法對(duì)有效性及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（見(jiàn)圖5、6）。 由圖可知各項(xiàng)研究效應(yīng)的點(diǎn)呈不完全對(duì)稱(chēng)的倒漏斗形分布，說(shuō)明納入研究的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。

圖5 PPI 組與PEI 組有效性漏斗圖

圖6 PPI 組與PEI 組術(shù)后并發(fā)癥漏斗圖

3 討論

甲狀腺囊實(shí)性結(jié)節(jié)在臨床上大部分是良性病變，如單純性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤退行性變、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等；是否需要干預(yù)治療取決于病變性質(zhì)及臨床表現(xiàn)，對(duì)于良性病變，體積較小的甲狀腺結(jié)節(jié)一般不會(huì)引發(fā)患者的臨床癥狀， 所以不需要干預(yù)，而較大的結(jié)節(jié)很容易出現(xiàn)壓迫癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致患者產(chǎn)生吞咽困難、疼痛等情況發(fā)生，因此必須要采取有效的治療措施。 隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下介入治療得到了廣泛的應(yīng)用。 超聲引導(dǎo)下PEI 硬化治療術(shù)具有經(jīng)濟(jì)、安全、微創(chuàng)的特點(diǎn)，其原理是PEI 對(duì)甲狀腺囊性結(jié)節(jié)壁的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行破壞，從而導(dǎo)致永久性血管閉塞及組織消融。 經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下向甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)注入95%PEI 可導(dǎo)致細(xì)胞脫水、小血管血栓形成、蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞凝固性壞死和隨后的反應(yīng)性組織纖維化，結(jié)節(jié)體積隨時(shí)間減少。 這項(xiàng)技術(shù)主要用于治療囊腫和囊性結(jié)節(jié)，只有70%病例能夠具有長(zhǎng)期療效。研究表明，用PEI 治療復(fù)發(fā)性甲狀腺囊腫比單純排空囊液效果更好［21］。但是，PEI 作為首選的硬化劑治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)有待商榷［22］，有研究表明，甲狀腺囊性結(jié)節(jié)實(shí)性部分＞20%，則PEI 治療術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，并且，不良事件較為常見(jiàn)，如疼痛、短暫性甲狀腺功能亢進(jìn)、 暫時(shí)性和永久性復(fù)發(fā)性神經(jīng)麻痹、永久性同側(cè)面部感覺(jué)障礙等。 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，PEI 治療后疼痛發(fā)生率高達(dá)71%，有時(shí)會(huì)發(fā)射至 耳 朵 或 面 部［23-24］。

PPI 是由95%羥基聚乙氧基十二烷和5%PEI組成的硬化劑，其用途廣泛，有部分文獻(xiàn)表明，PPI應(yīng)用于肝、 腎囊腫具有安全性及明顯的臨床效果，其并發(fā)癥明顯低于PEI［25-26］。 亦有文獻(xiàn)表明，PPI 治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)的效果也要優(yōu)于PEI， 但大多數(shù)文獻(xiàn)均是小樣本［27-31］。

本研究通過(guò)薈萃分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了超聲引導(dǎo)下PPI 硬化治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，PPI 組對(duì)于甲狀腺囊性結(jié)節(jié)的臨床療效同PEI 組， 但PPI 組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。 本研究納入的7 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行敏感性分析顯示，有1 篇文獻(xiàn)［20］對(duì)文獻(xiàn)異質(zhì)性影響較大，該研究將甲狀腺結(jié)節(jié)分為單純甲狀腺囊腫組和甲狀腺囊實(shí)性組，分別予以PPI 與PEI 對(duì)比研究，考慮本薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)，將該試驗(yàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)分組進(jìn)行統(tǒng)一合并，有可能是導(dǎo)致異質(zhì)性較大的原因之一。 其次，本研究納入的試驗(yàn)中，由于納入文獻(xiàn)樣本量較小，且未對(duì)甲狀腺囊性結(jié)節(jié)實(shí)性部分的不同占比進(jìn)行分類(lèi)，在甲狀腺囊性結(jié)節(jié)實(shí)性部分不同占比是否對(duì)PPI 治療療效有影響仍不清楚，需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)予以研究。

超聲引導(dǎo)下注射PPI 硬化治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)的臨床療效與PEI 相似，但在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上小于PEI 組。 本研究納入的文獻(xiàn)較少，仍需要大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。