揭 瓊，萬 盟，朱余兵

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)藥學(xué)部，江蘇 南京 210006)

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(zhì)(含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì))炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[1-2]。盡管對CAP的管理有所改善，但其依然有較高的發(fā)病率和死亡率，并極大地消耗了衛(wèi)生、社會和經(jīng)濟資源[3-4]。CAP經(jīng)驗性治療宜選用對常見細菌和非典型病原體均有效的藥物，其中β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合阿奇霉素，或單用呼吸喹諾酮類藥物是CAP經(jīng)驗性治療的常用抗感染方案[5-8]。在保障臨床療效的前題下，降低醫(yī)療成本，尋找最佳效益比是目前臨床上需要解決的問題[9-10]。本研究結(jié)合南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(以下簡稱“我院”)藥物品種及用藥情況，對頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素與莫西沙星治療CAP的療效進行比較，同時采用成本-效果分析和最小成本法對兩種方案進行系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學(xué)評價，以期為患者提供性價比較高的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用前瞻性研究方法，選取2019年1—6月我院收治的CAP住院患者作為研究對象。納入標準：(1)第一診斷為CAP[2]并需要住院治療的患者；(2)年齡>18歲，性別不限；(3)醫(yī)師處方頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素治療或莫西沙星治療。排除標準：(1)對氟喹諾酮類或頭孢菌素類藥物過敏者；(2)確診或懷疑為病毒性肺炎、吸入性肺炎者；(3)有癲癇病史、重癥肌無力或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(4)有嚴重血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等惡性疾病者；(5)由于合并用藥而有嚴重藥物相互作用危險性者；(6)妊娠期或哺乳期婦女。

將采用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素治療者作為觀察組(n=68)，將采用莫西沙星治療者作為對照組(n=82)。兩組患者基線特征比較，對性別、是否吸煙、是否飲酒、是否有慢性疾病、近7 d內(nèi)是否使用過抗菌藥物以及醫(yī)保類型等資料采用χ2檢驗，對年齡等定量資料采用t檢驗，2種檢驗均為雙側(cè)檢驗，α為0.05。結(jié)果顯示，兩組患者性別、是否吸煙、近7 d內(nèi)是否使用過抗菌藥物以及醫(yī)保類型的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但兩組患者在年齡、是否飲酒以及是否有慢性疾病方面的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線特征比較[例(%)]Tab 1 Comparison of baseline characteristics between two groups [cases (%)]

1.2 方法

觀察組患者采用注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉[規(guī)格：1.5 g(頭孢噻肟1.0 g和舒巴坦0.5 g)]靜脈滴注，4.5 g、1日2次或3 g、1日3次；聯(lián)合注射用阿奇霉素(規(guī)格:按阿奇霉素計0.25 g)靜脈滴注，0.5 g，1日1次，用藥時間>3 d。對照組患者采用鹽酸莫西沙星注射液[規(guī)格:20 ml∶0.4 g(以莫西沙星計)]0.4 g，1日1次，靜脈滴注，用藥時間>3 d。兩組患者在給予頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素或莫西沙星治療的同時，臨床醫(yī)師根據(jù)實際需要進行補液，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡以及營養(yǎng)支持等輔助治療。在頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素方案或莫西沙星方案治療結(jié)束后，對兩組患者進行療效評定。

1.3 觀察指標

(1)治療效果。(2)不良反應(yīng)：收集患者用藥期間發(fā)生的與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。(3)經(jīng)濟性。

1.4 療效評定標準

以臨床有效率作為臨床療效評價標準。(1)臨床有效：住院患者在治療方案治療結(jié)束后進行訪視時，入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常或恢復(fù)到感染前狀態(tài)，且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標均已恢復(fù)正常；另外，如果患者明顯好轉(zhuǎn)(入組時存在的有關(guān)肺炎的所有癥狀/體征/實驗室檢查異常等均改善)，但仍可觀察到一些臨床癥狀/體征/實驗室檢查異常，或仍存在的一些胸部X線檢查或CT掃描的異常，但不需要繼續(xù)使用針對肺炎的其他抗菌藥物，也可判斷為臨床有效。(2)臨床無效：患者在治療結(jié)束后訪視時入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和(或)使用了其他針對這一疾病的抗菌治療藥物。臨床有效率(%)=臨床有效病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.5 經(jīng)濟性分析

1.5.1 評價方法：藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法有成本-效果分析、成本-效用分析、最小成本分析及成本-效益分析4種方法[11-12]。本研究擬選用成本-效果分析和最小成本法。

1.5.2 成本的確定：藥物經(jīng)濟學(xué)評價中成本信息主要包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。本研究中，直接非醫(yī)療成本和間接成本的收集困難且差異相對較小，暫忽略不計，只收集直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本從住院患者住院費用賬單明細中獲得，主要包括藥物成本(西藥費+中成藥)、治療診察成本(治療費如靜脈輸液+診察費)、檢查化驗成本(檢查費如心電圖+化驗費如血常規(guī)+CT費)、住院成本(材料費如真空采血管+床位費+護理費如二級護理+伙食費+輸氧費+手術(shù)費等)。總成本=藥物成本+治療診察費成本+檢查化驗成本+住院成本。由于本研究病程較短，本研究也不考慮貼現(xiàn)問題。

1.5.3 敏感性分析：藥物經(jīng)濟學(xué)評價常由于數(shù)據(jù)的收集和研究假定等存在不確定性，擬對研究中的不確定性因素進行識別，并采用單因素敏感性分析對各不確定性參數(shù)在其可能變化范圍內(nèi)分別進行敏感性分析，驗證基礎(chǔ)分析的穩(wěn)健性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效和住院時間比較

(1)臨床療效方面，觀察組臨床有效病例數(shù)為62例，有效率為91.2%(62/68)，無效率為8.8%(6/68)；對照組臨床有效病例數(shù)為75例，有效率為91.5%(75/82)，無效率為8.5%(7/82)。兩組患者有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(2)住院時間方面，觀察組患者的住院時間為8～10 d，中位時間為9 d；對照組患者的住院時間為6～8 d，中位時間為7 d。兩組患者住院時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(3)兩組患者基線特征部分有顯著性差異，采用Logistic多元回歸模型分析治療組別、性別、年齡、是否吸煙、是否飲酒、是否有慢性疾病和近7 d內(nèi)是否使用過抗菌藥物對臨床效果的影響。結(jié)果顯示，在臨床效果方面，上述影響因素無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

表2 多因素分析臨床療效的影響因素(Logistic多元回歸模型)Tab 2 Multivariate analysis of influencing factors of clinical efficacy (Logistic multiple regression model)

2.2 不良反應(yīng)

觀察組患者發(fā)生不良反應(yīng)11例，其中5例為用藥后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，3例為用藥后氨基轉(zhuǎn)移酶升高，2例為輸注時出現(xiàn)靜脈炎，1例為用藥后肌酐升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.2%。對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)4例，1例為用藥后出現(xiàn)四肢麻木，1例為用藥后出現(xiàn)頭昏，1例為夜間出現(xiàn)譫妄，1例為輸注時出現(xiàn)局部皮膚疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.9%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022)。

2.3 成本

觀察組方案的總成本為13 608.76元，對照組為8 399.53元，對照組方案的成本顯著低于觀察組，對總成本進行分布檢驗，不服從正態(tài)分布，故采用非參數(shù)檢驗即秩和檢驗，結(jié)果顯示，兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)，見表3。

表3 兩組方案的各類成本比較(元)Tab 3 Comparison of various types of costs between two groups (yuan)

2.4 經(jīng)濟性分析

根據(jù)“2.1”結(jié)果，兩組患者有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。故選用最小成本法進行經(jīng)濟性評價，直接比較兩組方案的總成本，根據(jù)“2.3”結(jié)果，對照組方案的成本顯著低于觀察組，即對照組更經(jīng)濟。

2.5 敏感性分析

為驗證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究對藥物成本、治療診察成本、檢查化驗成本和住院成本4個成本關(guān)鍵參數(shù)進行單因素敏感性分析并繪制了旋風圖，結(jié)果見圖1。各參數(shù)的變化范圍為入組患者費用清單的最小值至最大值，各參數(shù)變化范圍取值見表4。

圖1 敏感性分析旋風圖Fig 1 Sensitivity analysis of cyclone charts

表4 各類變量變化范圍(元)Tab 4 Variation range of various variables (yuan)

由圖1可知，對照組方案藥物成本的變動對分析結(jié)果增量成本-效果比的影響最大，其次為觀察組方案檢查化驗成本，而觀察組方案治療診察成本的變動對結(jié)果的影響最小。各參數(shù)變動的結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，即對照組方案為優(yōu)勢方案。敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物方案與單用呼吸喹諾酮類藥物方案治療CAP均具有較好的臨床效果，也相對較安全[13-16]。本研究結(jié)果顯示，頭孢噻肟舒巴坦聯(lián)合阿奇霉素方案與莫西沙星方案的療效相當，臨床有效率均>90%；安全性方面，可能由于觀察組方案中聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素，患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)相對較多，這可能也是影響臨床選擇用藥方案的因素之一[17]；但在經(jīng)濟性方面，最小成本法直接比較兩組方案的總成本，本研究中兩組方案的總成本包括了藥物成本、治療診察成本、檢查化驗成本和住院成本4個部分，對照組方案的總成本顯著低于觀察組方案，可能與觀察組患者的住院時間顯著長于對照組有關(guān)，表明莫西沙星方案治療CAP更具有經(jīng)濟性。由于藥物經(jīng)濟學(xué)評價常存在很多不確定因素[18-20]，而不確定因素會影響評價結(jié)果的信度及效度，故本研究同時采用了單因素敏感性分析方法對基礎(chǔ)分析結(jié)果進行了驗證，其驗證結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，因此，本研究的基礎(chǔ)分析結(jié)果考慮較為穩(wěn)健。

此外，本研究采用的研究方法為觀察性研究法，非隨機對照研究，但較為完整地收集了患者疾病、治療和成本等相關(guān)信息，提高了一定的外部效應(yīng)。由于研究方法本身的屬性，不干預(yù)臨床治療方案的選擇，故在兩組CAP患者病例數(shù)收集上可能存在一定的差距，在患者特征上如性別、是否患有慢性疾病、年齡和是否吸煙飲酒等方面也可能會存在一定的差異，本研究采用統(tǒng)計學(xué)方法控制上述混雜因素，但仍需后續(xù)研究中擴大樣本量進一步比較兩組方案。

在藥物種類繁多的情況下，應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)對不同方案較全面系統(tǒng)地比較及篩選，對衛(wèi)生醫(yī)藥資源合理分配及臨床決策具有積極意義。

綜上所述，頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素方案與莫西沙星方案在治療CAP方面的療效相當，但莫西沙星更經(jīng)濟。本研究結(jié)果可為臨床藥物選擇提供一定的參考。