張林海，柴星星，楊伏猛，霍 霓，李 茜，王 姍#

(1.連云港市第二人民醫(yī)院輸血科，江蘇 連云港222000； 2.連云港市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 連云港 222000； 3.連云港市第二人民醫(yī)院檢驗科，江蘇 連云港 222000)

血液病是造血系統(tǒng)疾病，環(huán)境、遺傳及生物因素等是其主要誘因，惡性血液病包含白血病、淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤等[1]。其中，貧血為惡性血液病患者最為常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害患者的生命健康[2]。惡性血液病貧血常表現(xiàn)為慢性貧血，病機與慢性疾病所致體內(nèi)鐵利用障礙、骨髓失代償以及促紅細(xì)胞生成素減少有關(guān)[3]。早期對癥治療是確?；颊吡己妙A(yù)后的關(guān)鍵，一直以來，輸血、促紅細(xì)胞生成素以及補充鐵劑等是貧血患者主要的治療方案，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期輸血會增加患者過敏以及感染風(fēng)險[4]，加之惡性血液病患者長期放化療后存在明顯的骨髓抑制毒副反應(yīng)，因此單純輸血在惡性血液病貧血患者中的應(yīng)用有一定局限性。近期有研究結(jié)果證實，重組人促紅細(xì)胞生成素對放化療所致貧血患者有確切療效[5]。但國內(nèi)關(guān)于單純輸血與聯(lián)合重組人促紅素注射液對惡性血液病貧血患者預(yù)后及安全性影響的研究尚處于初步探索階段，為此，本研究展開臨床對照研究，旨在為惡性血液病貧血患者合理治療方案的制定提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2010年8月至2019年8月連云港市第二人民醫(yī)院收治的惡性血液病貧血患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]有關(guān)惡性血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)血常規(guī)檢查、血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及骨髓細(xì)胞分析確診；符合貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，即血紅蛋白(Hb)<100 g/L，紅細(xì)胞比容<30%，最后化療時間>4周；預(yù)計生存期>3個月；在自愿原則下，患者簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在重要臟器功能障礙者；合并嚴(yán)重精神障礙者；Rh陰性血型者；入組前8周內(nèi)有輸血史者；妊娠期或哺乳期女性；有重組人促紅細(xì)胞生成素過敏史者。

參照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入240例惡性血液病貧血患者，根據(jù)非隨機臨床同期對照研究及患者自愿原則分為對照組、觀察組，每組120例。兩組患者的一般資料相似，有可比性，見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意(批準(zhǔn)號為2010倫審論第036號)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

入組患者均接受原發(fā)病規(guī)范化藥物治療。(1)對照組：治療期間為患者進(jìn)行單純輸血治療，患者輸注濃縮紅細(xì)胞(規(guī)格：200 ml/袋)直至血紅蛋白≥80 g/L，并維持Hb≥80 g/L。(2)觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予患者重組人促紅素注射液(規(guī)格：10 000 IU/支)治療，皮下注射，1次150 IU/kg，1周3次，2個月為1個療程，經(jīng)8周治療后若無法有效增加紅細(xì)胞比容則可增加劑量為1次200 IU/kg，皮下注射，1周3次，持續(xù)給藥至Hb>130 g/L時停止給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前后實驗室指標(biāo)檢測：治療前、療程結(jié)束后采集兩組患者肘部靜脈血，常規(guī)離心分離血清，采用全自動血細(xì)胞分析儀(試劑盒均由儀器配套提供)檢測兩組患者Hb、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比(RET)，采用比色法檢測血清鐵(Fe)水平。(2)臨床療效和治療費用。(3)預(yù)后分析：采用生活質(zhì)量核心問卷(quality of life questionnaire-core 30，QLQ-C30)[7]調(diào)查兩組患者治療前后的生活質(zhì)量，該問卷包含1個總體健康狀況、5個功能領(lǐng)域、3個主要癥狀和6個特異性單項，總得分越低表明生活質(zhì)量越差，兩組患者于治療前和治療后1、3及5個月進(jìn)行評分。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療結(jié)束后統(tǒng)計兩組患者包含頭痛、惡心嘔吐、嗜睡及腹瀉等在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參考相關(guān)文獻(xiàn)[8]，療效結(jié)束后Hb水平升高≥30 g/L或紅細(xì)胞比容升高≥10%且貧血癥狀基本消失為顯效；療程結(jié)束后，Hb水平升高≥15 g/L或紅細(xì)胞比容升高≥5%且貧血癥狀有效改善為有效；治療后未達(dá)到顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)或病情加重為無效?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者Hb、RET及Fe水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后Hb、RET及Fe水平明顯升高，且觀察組患者升高幅度明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of laboratory indicators between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者的臨床療效和治療費用比較

觀察組患者的總有效率為93.33%(112/120)，明顯高于對照組的83.33%(100/120)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.822，P<0.05)，見表3。觀察組患者的平均治療費用為(1 003.51±125.64)元，明顯低于對照組的(1 306.25±131.66)元，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者治療前后QLQ-C30評分變化

治療前，兩組患者QLQ-C30評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、3及5個月，觀察組患者QLQ-C30評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后QLQ-C30評分變化分)Tab 4 Changes of QLQ-C30 scores of the two groups before and after treatment

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐11例，頭痛10例，嗜睡9例，腹瀉7例，低熱5例，其中8例患者同時存在惡心嘔吐、頭痛癥狀，不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.33%(34/120)；對照組患者出現(xiàn)惡心嘔吐11例，頭痛12例，嗜睡7例，腹瀉9例，低熱6例，溶血反應(yīng)9例，輸血反應(yīng)6例，其中10例患者同時存在頭痛及惡心嘔吐癥狀，不良反應(yīng)總發(fā)生率為41.67%(50/120)。觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率較對照組明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.689，P<0.05)。

3 討論

貧血為惡性血液病發(fā)生及治療期間的常見并發(fā)癥，目前對其發(fā)病機制尚未完全明確，考慮與患者營養(yǎng)不良、化療藥對骨髓抑制以及免疫性溶血導(dǎo)致鐵利用率降低、紅細(xì)胞壽命縮短等有關(guān)，惡性血液病貧血患者的Hb明顯減少，常伴隨心慌氣短、記憶力降低和消化不良等癥狀，而長期貧血會對心血管造成不可逆?zhèn)Γ绊懟颊哳A(yù)后生活質(zhì)量[9]。目前對惡性血液病貧血患者治療尚無特效方案，早期對于貧血患者的治療主要借助于同型異體輸血，但單純輸血治療的弊端日益顯現(xiàn)，如血源緊張、細(xì)菌污染、溶血反應(yīng)以及輸血相關(guān)急性肺損傷等，更為嚴(yán)重的是輸血所致死亡。近年來，國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為重組促紅細(xì)胞生成素對于貧血患者有較好療效。如周爍等[10]研究結(jié)果證實，重組人促紅細(xì)胞生成素用于圍手術(shù)期患者，可有效改善患者貧血狀況。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者Hb、RET及Fe水平較治療前明顯升高，且觀察組患者升高幅度明顯大于對照組，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，而治療費用明顯低于對照組。提示重組人促紅素注射液聯(lián)合輸血治療惡性血液病貧血，可更有效改善患者Hb、RET及Fe水平，臨床療效明顯優(yōu)于單純輸血，并且治療費用相對單純輸血更低。解冰等[11]的研究結(jié)果表明，重組人促紅細(xì)胞生成素治療骨折圍手術(shù)期輸血患者，可有效降低輸血量、減少治療費用，與本研究結(jié)果類似。在預(yù)后及安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后QLQ-C30評分明顯高于對照組，而不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組，初步證實了重組人促紅素注射液在改善惡性血液病貧血患者預(yù)后及藥物安全性方面較單純輸血更具優(yōu)勢。重組人促紅素注射液是一種利用基因工程技術(shù)制成的促造血因子[12]，其應(yīng)用于惡性血液病貧血患者，可利于患者血液中促紅細(xì)胞生成素增多，促進(jìn)紅系造血祖細(xì)胞增殖、分化，且當(dāng)血液中促紅細(xì)胞生成素濃度較高時可刺激早期母紅細(xì)胞祖細(xì)胞形成集落，利于機體造血功能恢復(fù)[13-14]。

重組人促紅素注射液屬于有效抗凋亡因子，其可借助保護(hù)線粒體膜穩(wěn)定并上調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)從而對抗細(xì)胞凋亡[15]，延緩紅系祖細(xì)胞及原始紅細(xì)胞等一系列造血細(xì)胞的凋亡；經(jīng)過重組人促紅素注射液治療的觀察組患者體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量相對穩(wěn)定，間接增加Hb、RET及Fe水平，最終明顯改善血液的攜氧能力，增加多器官組織的氧供[16]。而單純輸血只是貧血患者的一項支持治療措施，僅達(dá)到對癥治療目的，無法從根本上改善患者造血功能[17-18]。因此,觀察組患者治療后的預(yù)后改善效果較對照組更明顯。重組人促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)用可減少不必要輸血反應(yīng)及配血錯誤所致不良反應(yīng)的發(fā)生，因而觀察組患者的安全性更好。

綜上所述，與單純輸血比較，重組人促紅素注射液治療惡性血液病貧血患者的臨床療效、預(yù)后更佳，或可作為惡性血液病貧血患者的一種安全有效治療方案，有臨床推廣應(yīng)用的優(yōu)勢。