馬妮娜，趙 宏，林海珊，曹邦偉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

乳腺癌一旦合并同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(ipsilateral supraclavicular lymph node metastasis，ISLM)，則預(yù)示全身疾病和不良預(yù)后[1]，多數(shù)患者在診斷為ISLM后的1年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]，中位生存期為2～4年[4-5]。ISLM治療后復(fù)發(fā)在臨床上時(shí)有發(fā)生，全身治療的作用存在爭(zhēng)議。1987年，其被認(rèn)為是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并定義為Ⅳ期[6]。2001年，Brito等[7]報(bào)道，與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者相比，ISLM患者的臨床情況更好。2002年，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)重新修訂了乳腺癌TNM分期，將ISLM劃入了N3c的分期，認(rèn)為是局部晚期病變，應(yīng)屬于ⅢC期[8]。Brito等[7]的回顧性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約30%的患者在接受包括化療和放療在內(nèi)的綜合治療后10年內(nèi)沒(méi)有疾病進(jìn)展。到目前為止，在缺乏隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后的治療手段仍不一致，可以考慮淋巴結(jié)清掃術(shù)和放療[9]?，F(xiàn)有研究結(jié)果也表明，不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌ISLM可歸為局部晚期乳腺癌，是一種有潛在治愈可能的病變[7,10]。因此，發(fā)生ISLNM的乳腺癌患者在臨床上接受了更多的積極治療，部分患者預(yù)后較好[11]。為評(píng)價(jià)化療與治療性放療聯(lián)合應(yīng)用是否能改善ISLM的臨床療效，本研究采用回顧性分析方法，選擇復(fù)發(fā)性ISLM病例，將全身化療聯(lián)合局部放療用于復(fù)發(fā)性ISLM患者，并進(jìn)行預(yù)后分析，以期探討該類患者的最佳治療方案，為大規(guī)模的臨床研究提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性選取2008年7月至2019年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)收治的61例女性復(fù)發(fā)的ISLM乳腺癌患者的病歷資料，既往初診時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并可切除。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)活體組織檢查或影像學(xué)檢查證實(shí)為復(fù)發(fā)的ISLM，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，至少存在1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分0～1分；年齡<75歲；肝腎功能及心臟功能正常。如果患者同時(shí)存在腋窩淋巴結(jié)、乳房和胸壁復(fù)發(fā)，這些復(fù)發(fā)接受了根治性手術(shù)切除，則可納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者曾接受過(guò)鎖骨上窩、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的放療，或者無(wú)病間期(乳腺癌初次治療至鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的時(shí)間)<6個(gè)月。患者的臨床資料見(jiàn)表1。

表1 患者的臨床資料Tab 1 Clinical data of patients

1.2 方法

(1)化療：使用含有蒽環(huán)類或紫杉類藥物的方案進(jìn)行化療，共計(jì)6～8個(gè)周期。①之前未接受過(guò)蒽環(huán)類藥物化療或預(yù)計(jì)累積量未超出標(biāo)準(zhǔn)(阿霉素總量≤450 mg/m2，表阿霉素總量≤750 mg/ m2)的患者采用AT或ET方案(即第1日阿霉素50 mg/m2或表柔比星75 mg/m2，紫杉醇175 mg/m2或多西他賽75 mg/m2，3周為1個(gè)周期，連用6個(gè)周期)；或采用AC-T或EC-T方案(第1日阿霉素60 mg/m2或表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，3周為1個(gè)周期，連用4個(gè)周期；第1日紫杉醇175 mg/m2，3周為1個(gè)周期，連用4個(gè)周期；共治療8個(gè)周期)。②使用紫杉醇175 mg/m2治療的不適合接受蒽環(huán)類藥物化療者，采用TC方案(第1日多西他賽75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，3周為1個(gè)周期)，或采用XT方案(多西他賽75 mg/m2，卡培他濱950 mg/m2，1日2次，口服第1—14日，停7 d，3周為1個(gè)周期)，均治療6個(gè)周期。③如果化療方案中第21—28日患者的粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.5×109/L或血小板計(jì)數(shù)<75×109/L，則治療至少中斷1周。雌激素和(或)孕激素受體陽(yáng)性患者使用內(nèi)分泌治療；HER-2陽(yáng)性的患者中，經(jīng)濟(jì)條件允許者接受了曲妥珠單克隆抗體治療。

(2)放療：從第3個(gè)化療周期后(AC-T方案為第4個(gè)周期后)15 d開(kāi)始，患者在放療結(jié)束后15 d內(nèi)接受第4個(gè)化療周期治療(AC-T方案為第5個(gè)周期)。所有患者每周均接受5 d的放射治療,每日劑量為2 Gy。胸壁復(fù)發(fā)患者，胸壁的照射中位劑量為50 Gy(劑量范圍：40～70 Gy)，鎖骨上窩采用6MV-X線照射，多采用單前野照射，照射中位劑量為60 Gy(劑量范圍：50～70 Gy)。照射區(qū)域包括胸壁及鎖骨上窩。僅患有復(fù)發(fā)ISLM患者的照射野包括腋窩尖和鎖骨上窩。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)在治療后第4周和第8周使用超聲或CT檢查，評(píng)估ISLM的緩解情況。(2)臨床緩解率、DFS和總生存期(OS)。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況。(4)隨訪時(shí)間的統(tǒng)計(jì)均從診斷為復(fù)發(fā)的日期開(kāi)始，隨訪時(shí)間8個(gè)月至11年，隨訪方法結(jié)合我院病史記錄和電話，中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解：所有可檢測(cè)病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解：所有可測(cè)量病灶的兩個(gè)最長(zhǎng)垂直直徑的乘積之和減少>50%，至少持續(xù)4周；當(dāng)連續(xù)8周檢測(cè)到緩解<50%或病灶進(jìn)展<20%時(shí)，則視為病情無(wú)變化或病情穩(wěn)定；進(jìn)行性疾病指腫瘤或淋巴結(jié)體積增大>20%或發(fā)生“新病灶”。臨床總緩解率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，DFS和OS的分布計(jì)算采用了Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)部位、手術(shù)方法及化療方案

本研究納入的61例患者中，復(fù)發(fā)部位僅為ISLM的患者數(shù)為46例(占75%)，局部復(fù)發(fā)部位的詳細(xì)信息見(jiàn)表2。同時(shí)，表2詳細(xì)列出了18例患者的24個(gè)復(fù)發(fā)性病灶所采用的手術(shù)治療方法以及61例患者的具體化療方案，A(E)C-T化療方案應(yīng)用8期，其余方案均為6期。24例患者在完成化療后接受了內(nèi)分泌治療，11例患者接受了曲妥珠單抗的靶向治療。

表2 患者的具體復(fù)發(fā)部位、手術(shù)治療干預(yù)措施和化療方案Tab 2 Specific sites of recurrences, surgical treatment interventions and chemotherapeutic regimens for patients

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

所納入病例均完成了治療方案，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的評(píng)分，該治療方案對(duì)可控制毒性的耐受力良好。從臨床來(lái)看，前期化療并未增加放療的急性毒性，2例患者在放療后觀察到了3級(jí)皮膚毒性，經(jīng)積極處理后手術(shù)2例患者最終還是完成了化療。6例患者出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，5例患者出現(xiàn)3級(jí)嘔吐，42例患者的毒性達(dá)到1—2級(jí)。

2.3 5年無(wú)病生存率和總生存率

放化療后，54例患者(其中7例在開(kāi)始化療前進(jìn)行了ISLM淋巴結(jié)根治性清掃術(shù))的臨床總緩解率為94%，其中46例完全緩解，部分緩解5例，疾病進(jìn)展3例。

在61例患者的最后一次隨訪中，32例患者(占52%)在隨訪期內(nèi)發(fā)生再次復(fù)發(fā)，其中20例屬原區(qū)域再次復(fù)發(fā)，12例為其他區(qū)域復(fù)發(fā)，5例同時(shí)或先后發(fā)生原區(qū)域和其他區(qū)域的再次復(fù)發(fā)，再次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為10個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為31個(gè)月(范圍2～115個(gè)月)，中位OS為45個(gè)月(范圍11～116個(gè)月)。5年無(wú)病生存率為22%(95%CI=6%～34%)；5年總生存率為38%(95%CI=19%～51%)。OS和DFS的Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1。

圖1 采用放化療治療的61例ISLM復(fù)發(fā)患者的無(wú)病生存率和總生存率Fig 1 Disease-free survival and overall survival of the 61 patients with recurrence of ISLM after chemotherapy and radiotherapy

2.4 總生存率相關(guān)預(yù)后因素的單因素分析

關(guān)于OS的相關(guān)預(yù)后，對(duì)以下7個(gè)因素進(jìn)行單因素分析：年齡、原發(fā)性乳腺癌確診時(shí)的腫瘤T分期和N分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、雌激素受體狀態(tài)、既往輔助化療及DFS。表3顯示了總生存率相關(guān)預(yù)后因素的單因素分析，在所研究的7個(gè)因素中，激素受體狀態(tài)與總生存率的預(yù)后相關(guān)，激素受體陽(yáng)性者優(yōu)于受體陰性者(P<0.05)；其他6個(gè)因素均與總生存率的差異無(wú)關(guān)。

表3 61例復(fù)發(fā)的ISLM乳腺癌患者的總生存率相關(guān)預(yù)后因素Tab 3 Prognostic factors related to overall survival of 61 patients with recurrence of ISLM of breast cancer

3 討論

與早期浸潤(rùn)性乳腺癌的治療指南相比，放化療聯(lián)合治療鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的治療手段和對(duì)預(yù)后的判斷都缺乏成熟的共識(shí)，且存在爭(zhēng)議[12]。本回顧性研究?jī)H包括復(fù)發(fā)性ISLM患者，分幾個(gè)亞組：不同年齡、初診時(shí)腫瘤T分期和N分期、DFS以及激素受體狀態(tài)等，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上分析了上述因素分別對(duì)生存率的影響。其中，復(fù)發(fā)病灶的激素受體狀況是獨(dú)立的預(yù)后因素，激素受體陽(yáng)性者優(yōu)于受體陰性者，其他因素均與總生存率的差異無(wú)關(guān)，該結(jié)果與其他研究結(jié)果相似[13]。同時(shí)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往的輔助化療對(duì)該類患者的OS沒(méi)有影響。

本研究結(jié)果表明，復(fù)發(fā)的ISLM乳腺癌的患者5年總生存率為38%，低于腋窩和內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的總生存率(38%～50%)[7]。當(dāng)放療劑量足夠大時(shí)，放療會(huì)提高“區(qū)域”控制率。有文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)ISLM的鎖骨上下區(qū)鞏固放療劑量為50～70 Gy時(shí)，可降低鎖骨上下區(qū)再?gòu)?fù)發(fā)率[14]。而局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)不加以治療的話，可能會(huì)成為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛在來(lái)源。根據(jù)這一假設(shè)，本研究在化療期間開(kāi)始放療，因?yàn)檠舆t放療可能會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，本研究采用3個(gè)療程的化療對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行誘導(dǎo)化療，這有助于識(shí)別和排除患有快速進(jìn)展性疾病的患者。為減少放化療毒性，本研究未采用放化療同步，而是化療-放療-化療的三步驟進(jìn)行，增強(qiáng)了治療的可行性，使患者均按計(jì)劃完成了治療。Wang等[15]和Gang等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予積極的局部和全身治療的患者可以獲得54%～63%的5年生存率，提示全身治療潛在的價(jià)值。本研究中，患者的5年無(wú)病生存率和總生存率分別為20%和35%，中位OS為45個(gè)月，與大部分文獻(xiàn)報(bào)道的5年生存率(35%～49%)相當(dāng)[17-18]，偏低的可能原因是本研究納入的患者分期較晚，腋窩淋巴結(jié)陰性和3個(gè)以下陽(yáng)性者占比低。與單獨(dú)使用放療[19]相比，6個(gè)療程(AC-T方案8個(gè)療程)的靜脈化療加根治性放療的聯(lián)合治療所獲得的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間更長(zhǎng)，而與放療聯(lián)合6個(gè)療程(AC-T方案8個(gè)療程)化療的治療相比，進(jìn)行更多期[7]化療并不能更多獲益，聯(lián)合更少期[20]化療獲益更少。因此，到目前為止，增加化療療程并未給患有復(fù)發(fā)性ISLM的患者帶來(lái)額外的益處，至于放化療同步是否能獲得更好的OS，有待于進(jìn)一步研究。

目前尚無(wú)充分證據(jù)證明全身性化療治療ISLM復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì)，也沒(méi)有任何預(yù)后因素明確哪些患者應(yīng)接受根治性局部放療。本回顧性研究結(jié)果提示，對(duì)于ISLM復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，局部區(qū)域放療加化療是1個(gè)優(yōu)化的選擇，未來(lái)需要大樣本前瞻性的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。