羅小敏，韋勵(lì)，羅國(guó)英，鄒美玲，李仲均

(東莞市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，東莞 523000)

原發(fā)性痛經(jīng)也稱“功能性痛經(jīng)”，是青春期女性常見的疾病，發(fā)生于行經(jīng)前后或經(jīng)期，表現(xiàn)為下腹疼痛、墜脹等癥狀，多位于肚臍以下、恥骨以上，部分患者伴有頭痛頭暈、背痛、寒戰(zhàn)、四肢酸軟無力等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心、腹瀉、冷汗淋漓甚至休克昏厥等癥狀，嚴(yán)重影響患者的身心健康。大多數(shù)原發(fā)性痛經(jīng)患者生殖系統(tǒng)無器質(zhì)性病變，其發(fā)生率為50%～90%[1-2]。維生素E(VE)是脂溶性維生素，水解產(chǎn)物為生育酚，能促進(jìn)性腺分泌、提高生育能力，可用于防治不孕癥、更年期綜合征、預(yù)防近視等多種疾病[3]。關(guān)于VE治療原發(fā)性痛經(jīng)的研究報(bào)道較多，有研究表明原發(fā)性痛經(jīng)患者使用VE治療后，緩解痛經(jīng)的總有效率顯著高于對(duì)照組(92.7% vs. 82.9%，P<0.05)，患者疼痛持續(xù)時(shí)間也顯著縮短(P<0.05)[4]。本研究擬通過比較原發(fā)性痛經(jīng)患者VE治療前、后血清VE、E2、孕酮、前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)、炎癥因子C-反應(yīng)蛋白(CRP)、瘤壞死因子(TNFα)的水平變化，探討VE與原發(fā)性痛經(jīng)的關(guān)系，為進(jìn)一步機(jī)制研究提供理論依據(jù)。

一、資料與方法

1.研究對(duì)象：采用前瞻性研究方法，選取2018年6月至2019年5月在本院治療的原發(fā)性痛經(jīng)患者為原發(fā)性痛經(jīng)組(n=365)，另選取同期月經(jīng)正常、無痛經(jīng)的健康體檢者作為對(duì)照組(n=350)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合婦科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即所有患者每逢經(jīng)期或行經(jīng)前、后出現(xiàn)下腹疼痛，部分患者劇痛難忍，呈周期性發(fā)作，但經(jīng)婦科B超檢查排除子宮器質(zhì)性病變；(2)患者病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在急慢性盆腔炎、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾病誘發(fā)的痛經(jīng)；(2)近期服用其他藥物治療或存在藥物禁忌等；(3)合并心、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤；(4)病歷資料不全或無法配合完成治療者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

2.主要試劑與儀器：PGE2試劑盒(默沙克，美國(guó))、PGF2α酶聯(lián)免疫試劑盒(默沙克，美國(guó))、CRP酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒(Elabscience，美國(guó))、VE膠囊(購自浙江醫(yī)藥)、TNFα檢測(cè)試劑盒(購自上海晶抗生物工程)、E2試劑盒(貝克曼，美國(guó))、孕酮試劑盒(貝克曼，美國(guó))、全自動(dòng)酶標(biāo)儀(Spectramax 190，Molecular Devices，美國(guó))、化學(xué)發(fā)光儀(Architect I2 000，賽默飛，美國(guó))。

3.樣品采集及保存：采集原發(fā)性痛經(jīng)組患者VE治療前月經(jīng)第1天和治療第3個(gè)周期月經(jīng)第1天及對(duì)照組患者月經(jīng)第1天的空腹靜脈血，采血5 ml，1 500g離心15 min，取上層血清，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

4.激素檢測(cè)方法：采用液相-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)檢測(cè)血清VE濃度，本實(shí)驗(yàn)由第3方國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室深圳和合檢驗(yàn)所有限公司完成；血清PGE2、PGF2α、TNFα、CRP采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)；E2、孕酮采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。所有實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格參照各檢測(cè)試劑盒說明書進(jìn)行。

5.VE輔助治療：所有原發(fā)性痛經(jīng)患者采用VE輔助治療，于月經(jīng)前3 d開始口服VE膠囊，每次1粒(100 mg)，每天3次，飯后服用，連續(xù)口服7 d，持續(xù)治療3個(gè)月。

6.療效評(píng)估[6]：痊愈體征：治療后腹痛及頭痛頭暈、寒戰(zhàn)、四肢酸軟無力等其他癥狀消失，疼痛評(píng)分減少≥90%，停藥3個(gè)月經(jīng)周期未復(fù)發(fā)；顯效體征：治療后腹痛癥狀明顯減輕，頭痛頭暈、寒戰(zhàn)、四肢酸軟無力等其他癥狀減輕或消失，疼痛評(píng)分減少≥70%而<90%；有效體征：腹痛癥狀有所減輕，疼痛評(píng)分較治療前減少30%～69%；無效體征：腹痛癥狀未減輕或其他癥狀無明顯改善，疼痛評(píng)分較治療前減少<30%或加重。

7.視覺模擬評(píng)分(VAS)法和月經(jīng)量評(píng)分(PBAC)法：采用VAS法對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者VE治療前、后疼痛程度進(jìn)行評(píng)分：無痛為0分；有輕微疼痛但能忍受為1～3分；疼痛并影響睡眠但能忍受為4～6分；疼痛強(qiáng)烈難以忍受，且影響食欲和睡眠為7～10分；評(píng)分越高顯示疼痛越劇烈。采用PBAC法[7]對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者月經(jīng)量進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)衛(wèi)生巾血染面積和丟失血塊評(píng)分，丟失血塊和血染面積評(píng)分總和>100分，提示月經(jīng)量>80 ml則為月經(jīng)過多；丟失血塊和血染面積評(píng)分總和<25分提示，月經(jīng)量<20 ml則為月經(jīng)過少。

8.觀察指標(biāo)：比較兩組患者的一般資料，VE治療前、后血清VE、E2、孕酮、PGE2、PGF2α、CRP、TNFα的水平。

二、結(jié)果

1.兩組患者一般資料比較：兩組患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、病程、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)期和月經(jīng)周期等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較(-±s)

2.兩組患者血清各激素及指標(biāo)水平、VAS評(píng)分和PBAC評(píng)分比較：與對(duì)照組比較，原發(fā)性痛經(jīng)組患者血清E2、PGF2α、TNFα、CRP水平及PBAC評(píng)分顯著升高(P<0.05)，血清孕酮、PGE2、VE水平顯著降低(P<0.05)(表2)。

3.原發(fā)性痛經(jīng)患者VE治療前、后血清各激素及指標(biāo)水平、VAS和PBAC評(píng)分比較：比較原發(fā)性痛經(jīng)患者VE治療前(VE治療前組)和VE治療后(VE治療后組)各指標(biāo)及評(píng)分情況。與VE治療前組比較，VE治療后組血清E2、PGF2α、TNFα、CRP水平及VAS評(píng)分和PBAC評(píng)分顯著降低(P<0.05)，血清孕酮、PGE2和VE水平顯著升高(P<0.05)(表3)。

4.原發(fā)性痛經(jīng)患者VE治療前血清VE水平與VAS、PBAC評(píng)分的相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)性分析顯示，VE治療前原發(fā)性痛經(jīng)患者血清VE水平與VAS、PBAC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.642，r=-0.475，P<0.05)(圖1)。

表2 兩組患者血清各激素、VAS評(píng)分和PBAC評(píng)分比較(-±s)

表3 原發(fā)性痛經(jīng)患者VE治療前、后血清各激素及指標(biāo)水平、VAS和PBAC評(píng)分比較(-±s)

圖1 VE治療前原發(fā)性痛經(jīng)患者血清VE水平與VAS、PBAC評(píng)分的相關(guān)性分析

三、討論

原發(fā)性痛經(jīng)是一種無器質(zhì)性病變的婦科疾病，是婦女最常見的疾病之一，也是全世界最常見的婦科疾病。原發(fā)性痛經(jīng)在少女首次出現(xiàn)排卵周期時(shí)開始，在整個(gè)青春期15～17歲發(fā)病率增加，在20～24歲時(shí)上升，隨后持續(xù)下降。原發(fā)性痛經(jīng)患者常伴有頭痛乏力、頭暈、惡心嘔吐、腹瀉等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[8-9]。因此探索與原發(fā)性痛經(jīng)相關(guān)的血清標(biāo)志物，研究其發(fā)病機(jī)制，對(duì)其防治具有重要臨床意義。

VE是一種脂溶性維生素，可促進(jìn)性素分泌，使女性雌激素濃度增高，從而提高生育能力并預(yù)防流產(chǎn)，同時(shí)也能保護(hù)細(xì)胞免受自由基損害等[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)補(bǔ)充VE可能對(duì)因卵巢激素不足而引起血液參數(shù)的不良變化提供保護(hù)作用[11]。另有臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VE對(duì)于月經(jīng)稀少型月經(jīng)失調(diào)以及痛經(jīng)等均有輔助治療效果[12]。Hashemi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，胚胎植入失敗的患者補(bǔ)充VE后血清VE水平和子宮內(nèi)膜厚度增加，補(bǔ)充VE后可下調(diào)氧化應(yīng)激物質(zhì)丙二醛、炎癥因子白細(xì)胞介素1(IL-1)和TNFα水平。林煒戈等[14]研究表明，VE可能通過上調(diào)大鼠子宮內(nèi)膜中血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(CD31)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及卵巢雌孕激素水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)；同時(shí)VE可上調(diào)IL-10表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的免疫損傷，從而提高白血病抑制因子(LIF)的表達(dá)進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜容受性。本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，原發(fā)性痛經(jīng)組患者血清VE水平顯著降低(P<0.05)，VAS評(píng)分增加，使用VE輔助治療后，原發(fā)性痛經(jīng)患者血清VE水平顯著升高(P<0.05)，VAS評(píng)分顯著降低(P<0.05)，提示原發(fā)性痛經(jīng)患者可能與VE低水平有關(guān)，補(bǔ)充VE后能改善患者痛經(jīng)狀況。

原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與內(nèi)分泌紊亂、子宮結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)與神經(jīng)遞質(zhì)、鈣鎂離子水平變化、遺傳因素、精神因素和生活習(xí)慣等有關(guān)，其中內(nèi)分泌因素中的前列腺素(PG)在原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)病中起重要作用。子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的PGE2可使子宮平滑肌松弛，而PGF2α則促使子宮平滑肌收縮，二者比例失調(diào)，可加劇子宮平滑肌收縮，導(dǎo)致缺血和缺氧、酸性代謝產(chǎn)物堆積于肌層而引起痛經(jīng)[15-16]。PGF2α的生成受性激素影響，E2可促進(jìn)PGF2α生成，而孕酮可拮抗雌激素，降低子宮平滑肌舒縮活性而緩解痛經(jīng)。TNFα與CRP是炎癥反應(yīng)因子，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，原發(fā)性痛經(jīng)患者機(jī)體可能處于微炎癥狀態(tài)，能形成血栓，易使經(jīng)血形成血塊而加重經(jīng)期腹痛癥狀。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性痛經(jīng)組患者血清E2、PGF2α、TNFα、CRP水平顯著升高(P<0.05)，而孕酮、PGE2水平顯著降低(P<0.05)，提示患者存在一定的內(nèi)分泌失調(diào)和炎癥反應(yīng)。相關(guān)性分析顯示，原發(fā)性痛經(jīng)患者血清VE水平與VAS評(píng)分、PBAC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示血清VE水平與原發(fā)性痛經(jīng)患者痛經(jīng)嚴(yán)重程度相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與VE治療前比較，VE治療后原發(fā)性痛經(jīng)患者血清E2、PGF2α、TNFα、CRP水平、VAS及PBAC評(píng)分顯著降低(P<0.05)，而血清孕酮、PGE2、VE水平顯著升高(P<0.05)，提示補(bǔ)充VE可改善原發(fā)性痛經(jīng)患者的痛經(jīng)癥狀和調(diào)節(jié)患者體內(nèi)激素水平、減輕炎癥反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中具有積極意義。

綜上，原發(fā)性痛經(jīng)患者血清VE水平降低，且與患者痛經(jīng)的嚴(yán)重程度有關(guān)；適當(dāng)補(bǔ)充VE能緩解患者的痛經(jīng)癥狀，在臨床應(yīng)用中具有積極意義，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。