張珊珊，帥文昊，楊穎，李映辰，龍華君

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208； 2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006

帕金森病(parkinson′s disease，PD)是一種好發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變，進(jìn)而出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、姿勢(shì)及步態(tài)異常、感覺(jué)甚則精神障礙等運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)性癥狀，對(duì)其運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等造成嚴(yán)重影響，嚴(yán)重者可導(dǎo)致其生活無(wú)法自理[1]。目前，西醫(yī)是多采用左旋多巴制劑、美多芭制劑為主的多巴胺替代治療，但只能緩解癥狀，無(wú)法阻斷病情進(jìn)展[2]，且長(zhǎng)期服用存在不良反應(yīng)多及耐藥等問(wèn)題。中醫(yī)藥因其辨證施治和靈活用藥，在治療帕金森病具有一定優(yōu)勢(shì)，且被越來(lái)越多患者接受。本研究基于古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)臨床中醫(yī)藥治療帕金森病的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源以湖南省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院腦病科于2015年1月至2020年6月于住院治療PD的醫(yī)案為數(shù)據(jù)來(lái)源，參照中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行篩選，共收錄醫(yī)案180例，涉及方劑180首，中藥共計(jì)226味。

1.2 病案納入標(biāo)準(zhǔn)①以頭部或肢體搖動(dòng)、顫抖為主要臨床表現(xiàn)，入院中醫(yī)診斷明確診斷為“顫證”；②所有病例均有相應(yīng)輔助檢查結(jié)果確診為PD；③服用中藥治療，未服用西藥長(zhǎng)期干預(yù)，療效評(píng)定為治愈或明顯好轉(zhuǎn)者；④診療信息全面詳細(xì)者。

1.3 病案排除標(biāo)準(zhǔn)①入院診斷不明確者；②治療療效不明確的中藥方劑；③符合納入標(biāo)準(zhǔn)但未服用中藥者或服用西藥長(zhǎng)期干預(yù)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研制的“古今醫(yī)案云平臺(tái) (V2.0)”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)發(fā)掘。中藥規(guī)范化處理：如“制首烏”規(guī)范為“何首烏”，“桑葚子”規(guī)范為“桑椹”等；將所收集的處方進(jìn)行篩選核對(duì)后依次錄入“數(shù)據(jù)管理”模塊中的“方劑管理”中，運(yùn)用頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、聚類配伍、四氣五味及歸經(jīng)等多種分析方法對(duì)其進(jìn)行挖掘。

2 結(jié)果

2.1 180例PD患者年齡分布通過(guò)對(duì)180例PD患者年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，PD患者主要集中于60歲以上，占88.9%，見(jiàn)表1。

表1 180例PD患者年齡分布 例

2.2 180首方劑中使用頻次≥60次的藥物頻次分析按照藥物配伍出現(xiàn)頻次由高到低排序，前3位分別為白芍、當(dāng)歸、丹參，見(jiàn)表2。

表2 180首方劑中使用頻次≥60次的藥物頻次分析

2.3 180首中藥方劑中藥物組合頻次分析分析所得藥物組合出現(xiàn)頻次排序，前3組分別為：“白芍-當(dāng)歸”“白芍-丹參”“枸杞子-白芍”，見(jiàn)表3。

表3 180首中藥方劑中藥物組合頻次分析

2.4 180首方劑中藥物四氣、五味、歸經(jīng)分析180首方劑經(jīng)統(tǒng)計(jì)可知，四氣主要以溫、平性藥物為主，微寒及寒性藥物次之，微溫與涼藥最末，見(jiàn)圖1；五味則以甘最多，其次為辛、苦、酸，見(jiàn)圖2；歸經(jīng)以肝經(jīng)頻次最高，其次為脾、肺、腎，見(jiàn)圖3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.5 180首方劑組方關(guān)聯(lián)分析通過(guò)對(duì)180首方劑組方進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，按照頻次排序，關(guān)聯(lián)組合頻次前3組藥對(duì)為：“白芍-當(dāng)歸”“枸杞子-白芍”“山楂-白芍”，見(jiàn)表4。

表4 180首方劑組方關(guān)聯(lián)分析(置信度≥0.9，支持度≥0.35)

2.6 聚類配伍分析對(duì)使用頻次位于前20位的藥物進(jìn)行聚類配伍，分析結(jié)果顯示藥物可分聚為6類：第1類：白芍、當(dāng)歸；第2類：桑椹、山楂、枸杞子、蟬蛻；第3類：熟地黃、鉤藤、龜板、生牡蠣；第4類：制何首烏、地龍、天麻；第5類：茯苓、白術(shù)、法半夏、陳皮、甘草；第6類：葛根、丹參。見(jiàn)表5、圖4。

表5 聚類配伍藥對(duì)組合

圖4 聚類配伍藥對(duì)組合

2.7 180首方劑中藥物功效頻次分析將所有中藥進(jìn)行功效總結(jié)分析，以平抑肝陽(yáng)頻次最高，為204次，見(jiàn)圖5。

圖5 中藥的功效使用頻次排序

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)180例PD病例分析發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的發(fā)病年齡集中在60歲以上?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“年六十，陰萎，氣大衰?！蓖蹩咸迷凇蹲C治準(zhǔn)繩·顫振》中指出“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年陰血不足，少水不能制盛火，極為難治。”年老體衰，則腎中精氣虧虛，而精生髓，腦為髓海；精虛髓空，發(fā)為神識(shí)呆滯、動(dòng)作笨拙、語(yǔ)緩善忘?！端貑?wèn)·至真要大論》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝。”肝腎乙癸同源，水不涵木，肝腎交虧，下虛則高搖[3]，且肝之陰血虛損則筋憊失控，風(fēng)木內(nèi)動(dòng)，而肢體拘急顫動(dòng)。有研究顯示，我國(guó)PD的患病率為0.19%，其中年齡在65歲以上的患病率高達(dá)1.7%[4]。PD的易感性與衰老相關(guān)，衰老會(huì)出現(xiàn)基因組穩(wěn)定性降低、線粒體功能紊亂、細(xì)胞間通訊下調(diào)，且衰老細(xì)胞外泌體分泌α-突觸核蛋白增多，α-突觸核蛋白沉積與帕金森病兩個(gè)變異基因座(SNCA和TMEM175)密切相關(guān)[5]。由此可觀，年齡增長(zhǎng)、臟腑漸衰是本病發(fā)病的重要因素。

本研究結(jié)果顯示，180首治療PD的方劑中主要以溫、平性藥物為主；以甘最多，辛次之；歸經(jīng)以肝經(jīng)頻次最高，其次為脾、肺、腎三經(jīng)。肝對(duì)應(yīng)五行為木，溫為木之性，肝溫則順，符合調(diào)達(dá)之意；平屬氣之薄者，效為發(fā)泄，常于疏利、調(diào)泄，以制肝之剛強(qiáng)躁急太過(guò)[6]。《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論》曰：“肝苦急，急食甘以緩之……肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之?！彼幰愿饰吨徶聘紊l(fā)太過(guò)，護(hù)其柔和；辛味散行有度，可助肝疏泄有常、升發(fā)得宜。本病病位在筋脈，肝在體合筋，肝氣竭則筋衰，藥物歸經(jīng)主入肝，調(diào)節(jié)肝臟為先。歸經(jīng)表明PD非一臟之病，虛實(shí)雜合，需脾、肺、腎多臟共調(diào)，各臟相互為用，方得奇效。

180首方劑中藥物使用頻次≥60次位于前3位的分別為白芍、當(dāng)歸、丹參。白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)[7]，在《玉楸藥解·木氣藥升降品》中言：“善治厥陰木郁風(fēng)動(dòng)之疾。”白芍的主要活性成分芍藥苷，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高濃度芍藥苷可保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，調(diào)節(jié)6-羥多巴、腺苷受體A1、ASICs的活性和相關(guān)蛋白的表達(dá)等[8]，達(dá)到減弱神經(jīng)退行性變、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，從而改善PD的臨床癥狀，取得良好的療效。當(dāng)歸含有多種有效成分，主要為阿魏酸和當(dāng)歸多糖，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸可通過(guò)特定信號(hào)通路激活SIRT1、抑制6-OHDA誘導(dǎo)PC12細(xì)胞的凋亡而起到治療PD的作用[9]。丹參入肝、心二經(jīng)，具有活血補(bǔ)血、通絡(luò)祛瘀的功效。研究發(fā)現(xiàn)[10]，丹參含有7種有效成分參與PD主要神經(jīng)細(xì)胞多巴胺受體的調(diào)控過(guò)程，可以改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。徐玉英等[11]發(fā)現(xiàn)丹參中主要成分丹參酮IIA可通過(guò)下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)干預(yù)神經(jīng)元凋亡，降低PD大鼠中腦黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的減少，以達(dá)到延緩進(jìn)展和治療癥狀的目的。綜上，白芍配伍當(dāng)歸、丹參，共奏補(bǔ)血養(yǎng)肝、斂陰平肝、活血調(diào)絡(luò)之效。

經(jīng)聚類配伍的6類組方中：C1具有補(bǔ)血柔肝、斂陰平肝之效；C2具有滋補(bǔ)肝腎、行氣解痙之效；C3具有潛鎮(zhèn)熄風(fēng)、養(yǎng)陰止痙之效；C4具有平肝熄風(fēng)、補(bǔ)肝益腎之效；C5具有補(bǔ)氣健脾、祛濕行氣之效；C6具有活血通絡(luò)之效。6類組方以補(bǔ)血養(yǎng)肝、斂陰平肝為主，根據(jù)顫證之兼證加減用藥，結(jié)合中藥功效頻次最高的平抑肝陽(yáng)，與顫證的病因病機(jī)一一對(duì)應(yīng)，以發(fā)揮治療效果。