劉 芳,楊 雪,張肖瑾

(1.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院中醫(yī)科，四川 成都 610083；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科，四川 成都610041；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)第二醫(yī)院中醫(yī)兒科，四川 成都 610041)

咳嗽變異型哮喘(Cough variant asthma，CVA)是指主要表現(xiàn)為刺激性干咳，不伴發(fā)氣促、喘息等癥狀的一種哮喘，臨床上多將CVA視為典型性哮喘[1-2]。CVA為兒童階段常見(jiàn)的一種呼吸系統(tǒng)病變，主要表現(xiàn)為持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的刺激性干咳，咳嗽好發(fā)于清晨與夜間，急性發(fā)作時(shí)部分患兒也可見(jiàn)咳痰等表現(xiàn)。CVA是慢性咳嗽的一種常見(jiàn)誘因，可對(duì)患兒的身體健康與生長(zhǎng)發(fā)育形成不良影響[3-4]。近年來(lái)我國(guó)CVA的發(fā)病率呈現(xiàn)出升高的趨勢(shì)，現(xiàn)已引起臨床與社會(huì)的廣泛關(guān)注[5-6]。西醫(yī)對(duì)于CVA的治療主要通過(guò)舒張支氣管、抗過(guò)敏、抗炎等對(duì)癥干預(yù)，臨床常使用白三烯受體拮抗劑、支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素治療，具有快速改善患兒主要癥狀的優(yōu)勢(shì)，但并無(wú)根治效果且停藥后復(fù)發(fā)率較高。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對(duì)于中醫(yī)中藥研究的不斷深入，中醫(yī)中藥在本病治療中所發(fā)揮的獨(dú)特功能得到廣泛認(rèn)可。本院依據(jù)中醫(yī)理論，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用加味五虎湯治療本病，并開(kāi)展本次研究以客觀評(píng)估其功效?，F(xiàn)將詳細(xì)情況總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取本院2018年1月至2020年1月收治的98例CVA患兒作為觀察資料，按隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)入選患兒進(jìn)行均分，分別歸入西藥組與聯(lián)合組，每組各納入49例患兒。西藥組患兒中男27例，女22例；年齡3～10歲，平均(6.13±2.07)歲；體重為14～43 kg，平均(28.36±5.91)kg；病程2～25個(gè)月，平均(10.62±3.87)個(gè)月。聯(lián)合組患兒中男28例，女21例；年齡3～10歲，平均(6.09±1.98)歲；體重為12～42 kg，平均(28.17±5.82)kg；病程1～26個(gè)月，平均(10.83±3.94)個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷[7]。具體標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽持續(xù)4周及以上；②多于夜間、清晨時(shí)間段發(fā)作，運(yùn)動(dòng)或遇冷空氣后咳嗽加重，以刺激性干咳、痙攣性咳嗽為主；③對(duì)抗生素治療不敏感；④對(duì)抗哮喘藥物診斷性治療敏感；⑤支氣管激發(fā)試驗(yàn)為陽(yáng)性和(或)呼氣峰流速(Peak expiratory flow rate，PEF)日間變異率連續(xù)2周≥13%。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的CVA患兒；②苔白膩，脈弦滑；③處于急性發(fā)作期；④患兒法定監(jiān)護(hù)人自愿參與并簽署知情同意文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸系統(tǒng)先天生理解剖結(jié)構(gòu)異常；②合并心、肝、腎等重要器官重大疾病或功能不全；③其他類型的哮喘患兒；④有其他誘因引發(fā)持續(xù)性咳嗽；⑤處于其他感染性疾病急性期的患兒。

1.2 治療方法

1.2.1 西藥組：給予孟魯司特鈉(國(guó)藥準(zhǔn)字 J20140167)治療，2～5歲患兒4 mg/次，6～14歲患兒5 mg/次，1次/d，睡前口服；連續(xù)用藥30 d為1個(gè)療程。用藥期間注意避免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁食生冷、辛辣及有刺激性的食物。

1.2.2 聯(lián)合組：給予孟魯司特鈉，用法用量與西藥組一致。同時(shí)給予加味五虎湯治療，藥物組成：生石膏60 g，桔梗24 g，貝母18 g，炒杏仁、桑白皮、黃芩各15 g，清半夏12 g，川僵蠶、細(xì)茶、甘草各9 g，麻黃、全蝎各6 g；6歲以下患兒諸藥用量減半?；茫簾嶂丶咏疸y花10 g，梔子3 g；痰黃黏稠加魚(yú)腥草、蘆根、薏苡仁各15 g，冬瓜子6 g；喘息重者加地龍、威靈仙各6 g；舌苔白厚膩、咳痰白稠伴嘔惡加蘇子、白芥子、陳皮各6 g；便秘加火麻仁、枳殼各6 g，生大黃3 g；有痰不易咳出加海浮石15 g，炙枇杷葉6 g；食欲不振加焦神曲6 g，焦檳榔5 g；化裁藥量6歲及以上患兒加倍。諸藥按水煎法制備為湯劑，約400 ml，分早晚兩次溫服，連續(xù)服用30 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療30 d后評(píng)價(jià)兩組臨床療效；觀察治療前后兩組患兒肺功能指標(biāo)：第 1 秒用力呼吸量(Forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)、肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)、最大呼氣峰流速(PEF)。血清指標(biāo)：免疫球蛋白E(Immune globulin，IgE)、嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophils，Eos)計(jì)數(shù)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)、白細(xì)胞介素-13(Interleukin-13，IL-13)的變化情況，統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

肺功能指標(biāo)使用肺功能檢測(cè)儀測(cè)定。采集全部患者治療前后的靜脈血樣3 ml，以離心機(jī)提取血清后，使用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)Eos，按免疫酶聯(lián)吸附法使用全自動(dòng)型酶標(biāo)儀檢測(cè)TGF-β、IL-13、IgE水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效依據(jù)《兒科疾病中醫(yī)藥臨床研究技術(shù)要點(diǎn)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[8]。以CAV癥狀完全緩解，F(xiàn)EV1或PEF升高幅度>35%或達(dá)正常值的80%及以上，PEF變異率低于20%為臨床控制；以癥狀顯著改善，F(xiàn)EV1或PEF升高幅度達(dá)25%～35%或達(dá)正常值的60%～79%，PEF變異率≥20%為顯效；以癥狀有所改善，F(xiàn)EV1或PEF升高幅度達(dá)15%～24%為有效；以未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)或較治療前加重為無(wú)效；除外無(wú)效病例為總有效病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于西藥組，且總有效率(93.88%)高于西藥組(77.55%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。治療前兩組患兒各項(xiàng)肺功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒FVC、FEV1、PEF均較治療前好轉(zhuǎn)，聯(lián)合組均優(yōu)于西藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.3 兩組血清指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療前兩組患兒各項(xiàng)血清指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒TGF-1β、IL-13、IgE、Eos均較治療前好轉(zhuǎn)，聯(lián)合組均優(yōu)于西藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組血清指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng) 見(jiàn)表4。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率(4.08%)低于西藥組(16.33%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

3 討 論

CVA為兒童階段常見(jiàn)的一種呼吸系統(tǒng)病變，主要表現(xiàn)為持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的刺激性干咳，咳嗽好發(fā)于清晨與夜間，常規(guī)抗生素治療多不敏感[9-11]。CVA急性發(fā)作時(shí)部分患兒也可見(jiàn)咳痰等表現(xiàn)。目前西醫(yī)治療CVA的常規(guī)藥物多采用白三烯受體拮抗劑、支氣管擴(kuò)張類藥物與糖皮質(zhì)激素等[12-14]。孟魯司特鈉為CVA臨床上常用的一種白三烯受體拮抗劑，對(duì)于CysLT1受體表現(xiàn)出較高的親和力與選擇性。孟魯司特鈉具有拮抗氣道內(nèi)Eos浸潤(rùn)、減輕支氣管痙攣以及抑制炎性物質(zhì)分泌等作用[15-17]。孟魯司特鈉應(yīng)用于CVA治療中雖可緩解患兒主要癥狀，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用后或可見(jiàn)不同程度的耐藥性。由于常規(guī)西藥治療CVA療效欠佳，近年來(lái)關(guān)于中醫(yī)中藥治療本病的研究逐漸增多，中醫(yī)中藥在本病的治療中表現(xiàn)出確切療效與獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)理論認(rèn)為本病屬于“咳嗽、喘嗽”等范疇[18]。認(rèn)為本病多由“伏痰”誘發(fā)，其證型以寒證、熱證以及外寒內(nèi)熱為主，兒童CVA中以熱證為主。五虎湯為痰熱壅肺證的常用方劑，具有清熱祛痰、平喘鎮(zhèn)咳的功效[19-20]。方中麻黃性微溫、味辛、微苦，歸肺、膀胱經(jīng)；有宣肺平喘、發(fā)汗解表、利水消腫功效，用于咳嗽氣喘、風(fēng)寒表證、風(fēng)水水腫等癥的治療。炒杏仁味苦、藥性微溫，歸肺、大腸經(jīng)，杏仁有止咳、降氣、平喘，潤(rùn)腸通便功效，主要用于治療咳嗽氣喘、腸道失于潤(rùn)澤燥結(jié)便秘。生石膏味辛、甘、性大寒，入肺、胃經(jīng)，具有確切的清熱瀉火功效，因此常常用來(lái)醫(yī)治氣分實(shí)熱，氣分實(shí)熱常表現(xiàn)為口渴喜涼飲、大汗出且脈洪大，此外生石膏擅長(zhǎng)于清肺熱，對(duì)于肺熱導(dǎo)致的咳吐黃痰、膿痰有良好療效。細(xì)茶性微寒、味苦，有消油膩、瀉熱、清神作用，亦為清利頭目專用。桑白皮味甘、性寒，入肺經(jīng)，主治肺熱咳喘，可清瀉肺火與肺中水氣而達(dá)到平喘效果，桑皮能降肺氣、通調(diào)水道以達(dá)到利水消腫目的。黃芩性寒、味苦，歸肺、脾、大腸經(jīng)，主治濕熱痞滿、濕阻中焦、肺熱咳嗽、血熱吐衄等癥。清半夏味辛、性溫，歸肺、脾、胃經(jīng)，有燥濕化痰、消痞散結(jié)、降逆止嘔功效，用于治療濕痰咳嗽、痰厥頭痛、眩暈、嘔吐、胸脘痞悶等癥。川貝母藥性微寒、味苦、甘；歸肺、心經(jīng)，有潤(rùn)肺止咳、清熱化痰、散結(jié)消腫功效，主治肺熱燥咳、虛勞咳嗽，可清化郁熱、散熱結(jié)之痰。僵蠶味咸、辛、性平，歸肺、肝經(jīng)，主要用于咽喉腫痛、驚風(fēng)抽搐等癥的治療。全蝎味辛、性平，歸肝經(jīng)，有解毒散結(jié)、熄風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛功效，多用于治療急慢驚風(fēng)、目歪嘴斜、瘰疬結(jié)核等癥。桔梗味苦、辛，性平，歸肺經(jīng)，有利咽宣肺、排膿祛痰功效，主治咽痛失音、咳嗽多痰、肺癰吐膿等癥。甘草清熱解毒、利咽潤(rùn)喉、止咳化痰。

本次研究結(jié)果可見(jiàn)，聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于西藥組，提示加味五虎湯能夠提高CVA患兒的臨床療效。治療后聯(lián)合組患兒肺功能指標(biāo)均優(yōu)于西藥組，提示本方具有改善患兒肺功能的明確功效，可為預(yù)防復(fù)發(fā)與取得良好預(yù)后奠定基礎(chǔ)。治療后聯(lián)合組患兒血清TGF-1β、IL-13、IgE、Eos水平均優(yōu)于西藥組，提示加味五虎湯具有進(jìn)一步拮抗Eos表達(dá)、抑制促炎物質(zhì)分泌以及提高患兒免疫功能的作用，對(duì)于全面改善患兒體質(zhì)、解除致病基礎(chǔ)產(chǎn)生積極影響。治療期間兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組，分析原因應(yīng)與本方應(yīng)用中化裁用藥提高了治療的針對(duì)性、有效緩解了患兒不良反應(yīng)與不適感相關(guān)。

綜上所述，加味五虎湯聯(lián)合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘療效理想，能夠進(jìn)一步改善患兒肺功能、拮抗嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)度表達(dá)、緩解炎性反應(yīng)、提高患兒免疫功能，且具有用藥安全的優(yōu)勢(shì)。