張秀琳,惠 振,王蘇雷,肖 婧,陳 清,梁 艷,唐莉莉,徐成成,陳 暢,趙 楊,張臻年

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院,江蘇 南京 210022;3.江蘇省第二中醫(yī)院,江蘇 南京 211005;4.南京市浦口區(qū)中醫(yī)院,江蘇 南京 210032)

帕金森病是臨床常見的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以中老年患者常見，難以治愈[1]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，該病的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[2]。其臨床表現(xiàn)可分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中超過90%的帕金森病患者會出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，且非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生早于運(yùn)動(dòng)癥狀。疼痛是帕金森病最為常見的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，可在帕金森疾病病程中的任意階段出現(xiàn)，甚至能夠作為該病的首要表現(xiàn)，且疼痛側(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀更為嚴(yán)重，其發(fā)生率高達(dá)85%，對患者的正常生活及工作造成嚴(yán)重的影響[3]。目前，臨床缺乏有效的藥物治療帕金森病，西藥常采用多巴胺能藥物治療、阿片類藥物治療等方法治療，但西藥治療會提高疼痛閾值，且伴不良反應(yīng)，影響到患者的治療依從性，具有一定的局限性[4]。因此，如何有效的治療帕金森病已成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，中醫(yī)中藥在治療帕金森方面獲得了滿意的療效，可改善患者早期臨床癥狀，且安全性較高，與西藥聯(lián)合使用不僅能夠提高療效，而且能夠減少不良反應(yīng)[5]?；诖?，本研究將探討加減地黃飲子對帕金森病疼痛的臨床研究，以期為帕金森病疼痛治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以自2017年8月至2020年8月于我院收治的68例帕金森病疼痛患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為治療組和對照組各34例。治療組男15例，女19例；年齡48～76歲，平均(56.83±6.59)歲；體重指數(shù)(BMI)22.14～25.03 kg/m2，平均(23.87±1.24)kg/m2；病程5～18年，平均(7.19±1.02)年；根據(jù)Foed帕金森伴疼痛分類方法：其中靜坐不能2例、中樞性疼痛3例、神經(jīng)根性疼痛8例、運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)疼痛4例、骨骼肌疼痛17例。對照組男14例，女20例；年齡48～75歲，平均(56.79±6.82)歲；BMI 22.09～25.01 kg/m2，平均(23.79±1.19)kg/m2；病程6～17年，平均(7.08±1.04)年；根據(jù)Foed帕金森伴疼痛分類方法：其中靜坐不能1例、中樞性疼痛2例、神經(jīng)根性疼痛9例、運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)疼痛4例、骨骼肌疼痛18例，兩組患者一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[6]及國際疼痛協(xié)會(IASP)[7]制定的帕金森疼痛的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]中肝腎不足型顫證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：頭搖肢顫、行動(dòng)緩慢、腰膝酸軟、善忘或神呆；次證：手足出汗、頭暈耳鳴、語言障礙、失眠多夢、盜汗顴紅、口咽干燥、急躁時(shí)顫振加重；大便秘結(jié)、小便頻數(shù)；舌體瘦小，苔微黃，脈細(xì)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；Hoehn-Yahra分級≤Ⅳ級者；伴有疼痛障礙，視覺疼痛模擬量表(VAS)評分≥3分及以上，且持續(xù)3個(gè)月以上；意識清楚，且精神正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心肝腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；對本研究藥物過敏者；患者屬于帕金森病疊加綜合征；患者超劑量服用美多巴(750 mg/d)；伴認(rèn)知功能障礙者；合并顱內(nèi)器質(zhì)性病變或顱腦創(chuàng)傷；孕婦及哺乳期婦女；患者依從性較差；近三個(gè)月參加其他研究者；自動(dòng)退出者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予抗帕金森西藥治療，口服鹽酸司來吉蘭片(國藥準(zhǔn)字H20160342)，每天早晨1次，5 mg/次，若患者病情控制不佳可增至10 mg/次；同時(shí)給予美多巴(國藥準(zhǔn)字H10930198)口服，125 mg/次，3次/d；口服度洛西汀(國藥準(zhǔn)字H20061261)，起始劑量為20 mg/d，2次/d；1周后，30 mg/d，2次/d。上述藥物均連服10 d。

1.2.2 治療組：在上述治療的基礎(chǔ)上給予加減地黃飲子治療。組方：熟地黃、山茱萸、肉蓯蓉、當(dāng)歸、天冬、白芍各12 g，巴戟天9 g。辨證加減：便秘、口唇色淡面色無華者加麻子仁、當(dāng)歸；噯氣頻作者加大黃、枳實(shí)；伴見腹?jié)M、便秘、口干口臭者加大黃、麻子仁；伴見喜怒無常、心神不寧、精神恍惚者加小麥、大棗及甘草；伴見口苦干、胸脅脹滿、性情急躁易怒者加夜交藤、丹皮、梔子；伴見胸滿痞滿、善太息、精神抑郁者加陳皮、半夏、佛手；伴見胸滿脅痛、情緒不寧者加柴胡、郁金。水煎服，早晚分服，連續(xù)服藥1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 對比治療前后兩組中醫(yī)證候積分、疼痛視覺模擬量表(VAS)評分、國王帕金森病疼痛評價(jià)量表(KPPS)評分及血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT),去甲腎上腺素(NE)及神經(jīng)肽Y(NPY)的變化情況，觀察兩組臨床療效。

1.3.1 中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]制定。根據(jù)頭搖肢顫、行動(dòng)緩慢、腰膝酸軟、善忘或神呆嚴(yán)重程度將其分為無、輕度、中度、重度，評分為0～6分；根據(jù)手足出汗、頭暈耳鳴、語言障礙、失眠多夢、盜汗顴紅、口咽干燥、急躁時(shí)顫振加重將其分為無、輕度、中度、重度，評分為0～3分，得分越高表示患者臨床癥狀越明顯。

1.3.2 VAS評分：分別在治療前后采用VAS評價(jià)，采用一條長10 cm的直尺，0端表示無痛，10端表示劇烈疼痛，得分越高表示疼痛程度越明顯。

1.3.3 KPPS評分：分別在治療前后采用KPPS評估[9]，該量表包括7個(gè)項(xiàng)目如口面部疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、脹痛、骨骼肌疼痛、癥狀波動(dòng)相關(guān)疼痛、夜間疼痛共14項(xiàng)內(nèi)容，評估項(xiàng)目根據(jù)疼痛嚴(yán)重程度分為0～3級，根據(jù)疼痛頻率將其分為0～4級，兩項(xiàng)相乘則為0～12分，滿分為168分，得分越高表示疼痛程度越明顯。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查：分別在治療前后抽取患者肘靜脈血3～5 ml，離心后保存于-50 ℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩?-HT、NE均采用山西同杰科學(xué)器材有限公司生產(chǎn)的Uliti Mate 3000型電化學(xué)檢測器(高效液相)檢測；NPY采用Biometra Tprofessional酶標(biāo)儀，酶聯(lián)免疫吸附法測定，酶聯(lián)免疫吸附法測定，上述試劑盒均購自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司，需嚴(yán)格根據(jù)說明書進(jìn)行操作。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]、帕金森評分量表(UPDRS)Ⅲ[10]及VAS評分[11]評定。顯效：臨床癥狀、體征均明顯改善，UPDRSⅢ好轉(zhuǎn)率均>50%，VAS評分減輕>50%；有效：臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，UPDRS Ⅲ好轉(zhuǎn)率為10%～50%，VAS評分減輕為10%～50%；無效：臨床癥狀、體征均無改善或加重，UPDRSⅢ及VAS好轉(zhuǎn)率<10%，VAS評分<10%?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分比較 見表1。治療前，兩組頭搖肢顫、行動(dòng)緩慢、腰膝酸軟、善忘或神呆嚴(yán)重、手足出汗、頭暈耳鳴、語言障礙、失眠多夢、盜汗顴紅、口咽干燥、急躁時(shí)顫振加重評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組評分均較治療前降低，與對照組比較，治療組評分均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。治療后，治療組臨床療效高于對照組(94.12%與73.53%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組VAS評分比較 見表3。治療前，兩組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VAS評分均較治療前降低，與對照組比較，治療組VAS評分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組VAS評分比較 (分)

2.4 兩組KPPS評分比較 見表4。治療前，兩組口面部疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、脹痛、骨骼肌疼痛、癥狀波動(dòng)相關(guān)疼痛、夜間疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組評分均較治療前降低，與對照組比較，治療組評分均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組KPPS評分比較(分)

2.5 兩組血清5-HT、NE、NPY比較 見表5。治療前，兩組血清5-HT、NE、NPY比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清5-HT、NE、NPY均較治療前上升，與對照組比較，治療組血清5-HT、NE、NPY均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組血清5-HT、NE、NPY比較

3 討 論

帕金森病與遺傳、環(huán)境等多種因素密切相關(guān)，多種因素會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元凋亡并誘發(fā)神經(jīng)環(huán)路異常，引發(fā)肌強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀及情緒障礙、自主神經(jīng)紊亂、感覺異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀[12]。其中疼痛是帕金森患者最為常見的感覺異常，已被認(rèn)為是中晚期帕金森病患者最痛苦的主要癥狀之一，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。目前，關(guān)于帕金森病相關(guān)疼痛的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在臨床上部分醫(yī)師忽略了疼痛對帕金森病患者的影響，其中約50%帕金森病患者合并疼痛并未接受藥物或其他療法治療[13]。因此，采用積極有效的方法治療帕金森病，并緩解其疼痛程度，能夠提高患者生活質(zhì)量及治療依從性，對臨床具有重要的意義。

在中醫(yī)學(xué)中將帕金森病納入“震顫” “肝風(fēng)”等范疇，最早可見《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“年四十而陰氣自半，起居衰矣”；《赤水玄珠》曰：“該病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年陰血不足，少水不能制盛火，極為難治”，故在臨床上以中老年為帕金森病的高發(fā)人群。該病病因?yàn)楦文I不足，加之勞欲過度、五志化火等因素?fù)p傷陰精，致使肝腎陰精不足。而肝主筋，陰血不足，難以濡養(yǎng)筋脈誘發(fā)拘急痙攣；腎藏精生髓，腦為髓海，腎精不足無以濡養(yǎng)腦髓，腦髓失充；肝腎陰虛動(dòng)風(fēng)，同氣相求則震顫抖動(dòng)；日久阻塞經(jīng)脈，影響氣血運(yùn)行，導(dǎo)致肌肉強(qiáng)直、震顫等癥。因此，治當(dāng)滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血柔肝。筆者根據(jù)帕金森病的臨床表現(xiàn)及長期服用左旋多巴制劑出現(xiàn)的傷陰癥狀，我們認(rèn)為該病基本病機(jī)屬肝腎陰虛，治療當(dāng)養(yǎng)血柔肝，滋陰補(bǔ)腎；遵循張景岳“善補(bǔ)陰者必于陽中求陰”，結(jié)合長期的臨床經(jīng)驗(yàn)，我們化裁地黃飲子組成加減地黃飲子，包含熟地黃、巴戟天、山茱萸、肉蓯蓉、當(dāng)歸、天冬、白芍共七味中藥組成。方中熟地黃具有養(yǎng)血滋陰生津、補(bǔ)精益髓之功效；肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽、益精血之功效；巴戟天具有補(bǔ)腎助陽、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕之功效；山茱萸具有補(bǔ)益肝腎、澀精縮尿、固精之血、斂汗固脫之功效；配伍熟地黃、山茱萸滋補(bǔ)腎陰，肉蓯蓉、巴戟天溫補(bǔ)腎精，以上四味共為君藥；當(dāng)歸、天冬、白芍養(yǎng)血柔肝為臣藥；方中肉蓯蓉、巴戟天合用乃取陽中求陰之意，諸藥合用，共奏養(yǎng)血柔肝，滋陰補(bǔ)腎之效。于振華[14]通過的研究證實(shí)，地黃飲子加減聯(lián)合針灸能夠有效治療帕金森??；王妮娜[15]通過的研究證實(shí)，地黃飲子合芍藥甘草湯能夠治療帕金森病患者，效果頗佳。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對照組比較，治療組頭搖肢顫、行動(dòng)緩慢、腰膝酸軟、善忘或神呆嚴(yán)重、手足出汗、頭暈耳鳴、語言障礙、失眠多夢、盜汗顴紅、口咽干燥、急躁時(shí)顫振加重評分均更低，且臨床療效高于對照組，提示加減地黃飲子能夠有效治療帕金森病疼痛患者，效果顯著。

近年來的研究證實(shí)[16-17]，5-HT、NE、NPY與帕金森病的發(fā)展密切相關(guān)，其中5-HT屬于神經(jīng)遞質(zhì)，能夠調(diào)控機(jī)體生理功能如痛覺、睡眠、體溫；NE是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要由腦內(nèi)去甲腎上腺素神經(jīng)元和交感節(jié)后神經(jīng)元合成和分泌；NPY廣泛分布于大腦皮質(zhì)區(qū)、下丘腦、海馬區(qū)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中濃度最高的是海馬區(qū)，參與人類記憶功能及學(xué)習(xí)。已有研究證實(shí)[13]，5-HT、NE、NPY能夠?qū)е峦吠嘶?，對疼痛的下行抑制作用減弱，誘發(fā)疼痛發(fā)生。因此，5-HT、NE、NPY與帕金森病疼痛密切相關(guān)，故本研究觀察加減地黃飲子對帕金森病疼痛患者5-HT、NE、NPY的影響，結(jié)果顯示，治療后，與對照組比較，治療組血清5-HT、NE、NPY均更高，提示加減地黃飲子能夠有效提高帕金森病疼痛患者血清5-HT、NE、NPY水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)中樞。究其原因如下：經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，熟地黃能夠抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸機(jī)能亢進(jìn)，恢復(fù)HPA軸機(jī)能平衡，發(fā)揮益智作用；肉蓯蓉具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、肝保護(hù)、抗氧化、抗菌、神經(jīng)保護(hù)、改善認(rèn)知等多種藥理作用；巴戟天具有調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、抗腫瘤、抗抑郁、壯陽等作用；山茱萸具有明顯的免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、治療糖尿病、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等作用；當(dāng)歸具有抗血小板聚集,抗炎,增強(qiáng)機(jī)體免疫力,對腦缺血損傷的保護(hù),抗腫瘤,調(diào)經(jīng),平喘等作用；白芍具有抗炎,免疫調(diào)節(jié),抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用；諸藥合用保護(hù)神經(jīng)、調(diào)節(jié)免疫、改善認(rèn)知、鎮(zhèn)痛、解痙、抗炎等作用。鹽酸司來吉蘭片是一種單胺氧化酶抑制劑，能夠抗氧化活性，可增加紋狀體內(nèi)SOD活性，從而緩解多巴胺神經(jīng)元變性，可阻斷多巴胺的代謝，對多巴胺的降解起到抑制作用，能夠抑制突觸的再攝取，增加多巴胺的作用時(shí)間，同時(shí)能夠保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)成型的作用，改善帕金森病癥狀[18]。美多巴是芐絲肼與左旋多巴的復(fù)合制劑，能夠減少左旋多巴的外周不良反應(yīng)，致使機(jī)體內(nèi)腦多巴胺的濃度提高，以改善帕金森病癥狀[19]。度洛西汀是一種抗抑郁藥，能夠有效治療糖尿病神經(jīng)痛，其作用機(jī)制為選擇性雙重抑制5-HT及NE再攝取，從而能夠?qū)ε两鹕弁窗l(fā)揮雙重作用[20]。

綜上所述，加減地黃飲子能夠有效改善帕金森病疼痛患者臨床癥狀，降低疼痛評分，緩解疼痛程度，升高血清5-HT、NE、NPY水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。