平 易 陳東風 李 寧 崔紅利

陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心大坪醫(yī)院消化內科(400042)

短鏈脂肪酸(SCFAs)是人體腸道微生物組中有益細菌產生的重要代謝產物，可調節(jié)微生物群落與宿主的關系，影響宿主多方面的生理功能。腸滲漏是腸黏膜屏障損傷的早期和獨特的病理生理學狀態(tài)，是腸功能損傷乃至腸衰竭發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。但SCFAs與腸滲漏的關系尚未明確。本文就SCFAs與腸滲漏的關系及其對疾病的影響作一綜述。

一、SCFAs與腸滲漏概述

1. SCFAs的來源和功能：SCFAs屬一種來源于食物中可溶性膳食纖維與抗性淀粉在細菌作用下產生的有機脂肪酸，也可由腸道內微生物酵解未吸收的碳水化合物和蛋白質產生。最常見的SCFAs包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異丁酸、異戊酸、異己酸等。SCFAs通過輔助食物消化吸收、調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、抑制腸道炎癥、輔助免疫細胞活化、遞送分子信號等環(huán)節(jié)維持腸上皮細胞的正常生理功能[1]。

2. 腸滲漏機制：腸滲漏指腸上皮細胞旁路通道異常開放，腸道通透性增加，屏障功能受損，原本不能進入人體的微生物和分子通過異常開放的旁路進入體內，從而對全身多個器官造成損傷的慢性炎癥狀態(tài)[2]。在創(chuàng)傷、感染、休克、精神壓力等應激狀態(tài)以及藥物濫用、飲酒等多種因素影響下，腸道微生物群失調，以SCFAs為代表的微生物代謝產物和被激活的促炎細胞因子可通過激活固有免疫導致局部炎癥、氧化應激，從而導致局部腸黏膜通透性增高，即可發(fā)生腸滲漏[3-4]。目前已發(fā)現(xiàn)超過1 200種腸道微生物，在正常生理狀態(tài)下腸道菌群與腸腔、腸黏膜之間保持穩(wěn)態(tài)平衡，以維持腸道正常功能。該平衡一旦遭到破壞，就可能導致腸功能受損乃至全身系統(tǒng)損害，臨床上表現(xiàn)為腹脹、便秘、腹瀉、納差、消化不良、乏力甚至低熱、消瘦等全身表現(xiàn)，導致腸滲漏綜合征。

正常生理狀態(tài)下腸黏膜屏障結構完整，功能良好，處于動態(tài)平衡，其功能受損是腸滲漏的病理基礎。多種原因導致腸穩(wěn)態(tài)失衡，如腸黏膜上皮細胞完整性及其功能受損、腸黏膜層厚度變薄、腸黏膜上皮細胞之間的結合小帶表達失常，導致腸黏膜屏障結構和功能受損[4]。細菌及其代謝產物和腸腔內各種物質、分子可通過以下三種腸上皮細胞旁滲透通路途徑進入腸黏膜：①由緊密連接調節(jié)腸道通透性的“泄漏”和“孔隙”通路；②通過獨立于緊密連接的“非限制性”通路；③當腸黏膜細胞處于病理狀態(tài)下，產生滲漏，導致腸腔內多種分子抗原滲透至腸黏膜固有層[2]。

二、SCFAs與腸滲漏的關系

身體與外界可通過腸黏膜屏障進行信號和代謝物質交換，其屏障功能受損導致腸滲漏，而SCFAs能維持機械屏障的完整性[5]。腸腔內SCFAs含量越豐富，對保護腸黏膜屏障免受破壞越有利，腸滲漏發(fā)生率越低。故SCFAs是腸滲漏的保護因子，可能對其臨床治療具有潛在價值。

1. SCFAs可影響消化酶和胃腸激素功能：消化酶種類繁多，主要分為消化糖、脂肪、蛋白質的酶。大多數(shù)酶均為蛋白質，過酸、過堿或溫度過高會影響酶空間結構和蛋白構象，使酶變性失活，消化酶進入小腸后，腸道內pH值呈堿性或弱酸性，消化酶被激活從而發(fā)揮消化功能[6]。SCFAs可參與腸道內胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶、淀粉酶、脂肪酶、麥芽糖酶和乳糖酶的分泌調控和激活，進而促進食物的消化吸收。SCFAs通過調節(jié)腸道pH值，抑制致病菌的生長，促進益生菌繁殖。此外，乙酸和丙酸還可刺激機體產生抗菌肽，起到廣譜抗微生物的作用[7]。SCFAs能促進大鼠和小鼠分泌肽類激素如酪酪肽(PYY)、類胰高血糖素樣肽1(GLP-1)等[8]。PYY能抑制胃和胰腺的分泌，通過調控腸道運動節(jié)律延遲胃排空，減少機體能量攝入；GLP-1作用于胰腺中胰島β和α細胞，促進胰島素分泌，降低餐后胰高血糖素的分泌，通過多種途徑參與體內血糖的穩(wěn)態(tài)調節(jié)，延緩胃排空，減慢腸蠕動，抑制食欲。SCFAs通過調節(jié)肽類激素PYY和GLP-1的合成與分泌降低食欲，控制攝食量[9-10]。

2. SCFAs影響腸絨毛運動和功能：小腸是各種營養(yǎng)素吸收的核心場所，小腸壁內表面的環(huán)形皺襞及其特有的小腸絨毛和微絨毛結構增加了小腸黏膜吸收面積。小腸絨毛和微絨毛上分布有兩種載體：負責主動運輸?shù)拟c離子依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白1(SGLT1)以及協(xié)助擴散的葡萄糖轉運蛋白2(GLUT2)。SGLT1順電-化學梯度的跨膜轉運過程中，需消耗鈉離子濃度梯度儲存的能量[11]。Kotunia等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，補充丁酸可增加動物腸黏膜厚度和腸絨毛長度，防止腸滲漏，灌腸補充SCFAs可促進腸道隱窩細胞增殖，改善腸道消化吸收功能。

3. SCFAs對腸上皮細胞膜和細胞凋亡的影響：SCFAs能為結腸細胞提供60%～70%的能量，減少細胞凋亡，維持結腸上皮屏障的完整性。有研究指出，無菌小鼠結腸細胞ATP缺乏時可發(fā)生結腸細胞自噬，導致腸上皮的完整性受損，而添加丁酸可恢復腸黏膜細胞功能并阻止該過程[13]。有研究[14]結果表明，5-氟尿嘧啶誘導的腸黏膜炎癥小鼠經丁酸處理后，腸道損傷發(fā)生率顯著降低。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，高水平氧化鋅可與SCFAs相互作用通過增強occludin和ZO-1表達而改善腸道通透性。一項小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，丙酸鈉可改善DSS誘導的結腸炎小鼠的體質量、結腸長度縮短和結腸損傷；丙酸鈉還能調節(jié)血清fitc葡聚糖水平和結腸組織中ZO-1表達，抑制E-鈣黏蛋白。與DSS組相比，丙酸鈉還能明顯抑制結腸炎小鼠白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α mRNA等炎癥介質表達和STAT3的磷酸化，減少髓過氧化物酶含量，提高血清和結腸中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶水平。丙酸鈉還可抑制CD68標記的巨噬細胞浸潤至結腸炎小鼠的結腸黏膜，減輕腸道炎癥[16]。相關研究證實，SCFAs可增加結腸上皮細胞的跨上皮電阻，維護上皮細胞的屏障功能，降低腸黏膜通透性，提高腸黏膜屏障的防御能力[17]。

三、SCFAs通過腸滲漏參與疾病的發(fā)生

動物和人體研究已證實腸滲漏與多種疾病相關，腸滲漏嚴重時會影響消化、代謝、免疫、內分泌和神經、腸腦功能等全身器官系統(tǒng)。腸道通透性升高多見于各種腸道炎癥、免疫損傷、創(chuàng)傷、應激等，也可見于多種非腸道疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、非酒精性脂肪肝性肝病、代謝綜合征、糖尿病等[4]。

1. 炎癥性腸病(IBD)：IBD臨床上主要分為潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，受環(huán)境、遺傳、感染、免疫等多種因素的影響，具有易復發(fā)、遷延不愈的特點。腸滲漏伴隨IBD的發(fā)生、發(fā)展全過程。一項小樣本研究[18]中，給予13例CD患者口服丁酸腸溶片4 g/d，8周后患者的臨床緩解率達53%，提示丁酸可改善CD患者腸滲漏狀態(tài)。CD患者腸上皮細胞緊密連接蛋白表達減少，腸壁通透性增加，進入腸道組織的細菌抗原增多，導致或加劇腸道炎癥，給予補充SCFAs可增加緊密連接蛋白的合成，從而對腸黏膜屏障發(fā)揮保護作用。在IBD患者腸道和糞便中，產SCFAs的細菌和SCFAs含量低于正常健康人群。IBD患者使用產SCFAs的益生元或益生菌調節(jié)腸道菌群可明顯改善癥狀[19]。SCFAs對UC的作用體現(xiàn)在：①丁酸合成和轉化異常時，影響腸上皮細胞的能量代謝，破壞腸壁黏膜的完整性，腸道通透性增加，導致腸滲漏；②丁酸可調節(jié)前列腺素(PG)的生成，促進腸上皮細胞中黏蛋白2(MUC2)表達[20]，增強患者腸黏膜屏障功能，從而降低UC炎癥水平；③SCFAs與結腸上皮細胞GPR43結合，刺激K+外流和超極化，調節(jié)炎癥小體的活化，調控腸上皮完整性[21]。由此可見，SCFAs可從多方面影響UC的發(fā)生、發(fā)展，在疾病進程中發(fā)揮重要作用。

2. 腸易激綜合征(IBS)：IBS是一種持續(xù)或間歇性發(fā)作的功能障礙性腸病，腸滲漏可能是IBS發(fā)生的重要機制。研究發(fā)現(xiàn)，丙酸、丁酸等SCFAs可促進腸上皮細胞occludin蛋白、緊密連接蛋白ZO-1表達，并促進AMPK的激活，激發(fā)一系列反應來恢復細胞內的能量平衡，增強細胞間的封閉連接，調節(jié)腸道通透性，改善腸黏膜機械屏障功能[16]。

3. 食物不耐受綜合征：食物不耐受屬于一種復雜的變態(tài)反應性疾病，是指人體免疫系統(tǒng)將進入體內的某種或多種食物及其成分視為有害物質，產生遲發(fā)性超敏反應，該過程中特異性IgG抗體與食物顆粒形成免疫復合物，引起腸道和全身多組織炎性反應，從而引發(fā)全身各系統(tǒng)的疾病[22]。常見不耐受食物中的化學成分包括血管活性胺(如組胺)、谷氨酸鹽(如調味品)、水楊酸鹽、咖啡因等。

食物不耐受在眾多疾病中發(fā)揮重要作用，但觀點不盡相同。部分學者認為食物不耐受產生的IgG抗體可激活腸道免疫細胞，釋放炎性介質，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，導致腸功能紊亂。另有學者認為各種因素損傷腸黏膜致通透性增加，發(fā)生腸滲漏，食物IgG抗體進一步加重腸黏膜損傷，延緩黏膜修復，導致持續(xù)腸黏膜炎癥，引起腹脹、關節(jié)疼痛、疲勞、痤瘡、情緒低落、頭痛、體質量增加等癥狀[22]。果糖、乳糖、多元醇類碳水化合物不易在小腸中吸收，進入結直腸后經腸道內細菌酵解，升高腸內滲透壓，引起腸滲漏，導致各種腸道不適癥狀，尤其是腸道功能紊亂患者。

四、增效SCFAs、改善腸滲漏的措施

1. 飲食和運動調節(jié)：抗性淀粉、寡糖、菊粉、果膠等在微生物作用下釋放大量SCFAs，是SCFAs的主要來源，增加鋅、谷氨酰胺、姜黃、維生素D、布拉酵母菌等的攝入也可增加腸道內SCFAs含量。簡而言之，高纖維、低加工、多發(fā)酵、少糖鹽的飲食搭配即可保障腸道健康。有研究[23]顯示，適量運動可減輕腸滲漏，這是由于運動能使產SCFAs的微生物豐度增加。運動鍛煉如慢跑、游泳、瑜伽、深呼吸或其他心理治療(練氣功、種花草、聽音樂、練書法)等，一方面可強身健體，維持全身器官功能的平衡；另一方面，通過增強SCFAs對腸神經系統(tǒng)的調節(jié)以及腸-腦軸的作用，減少腸滲漏的發(fā)生，進而維持結腸上皮細胞的形態(tài)和功能，減少疾病的發(fā)生[23-24]。在高脂飲食中添加芒果可調節(jié)C57BL/6小鼠腸道微生物群和SCFAs的產生，從而提高小鼠腸道對高脂飲食的耐受性[25]。

2. 補充SCFAs：目前口服攝入乙酸鹽、丁酸鹽等制劑的研究較少見。外源性SCFAs調節(jié)方法主要包括改善飲食組成、口服益生菌或益生元等，臨床上有一定效果[26]。

高纖維攝食可在結腸中產生更多的SCFAs，促進結腸微生物群的多樣性[27]。Nagpal等[28]的研究表明，應用嬰兒腸源乳桿菌和腸球菌菌株可增加糞便中SCFAs水平，減輕腸道微生物群紊亂，可減輕小鼠和人類疾病模型的炎癥。動物實驗表明，結腸無菌小鼠腸黏膜細胞能量不足，甚至發(fā)生自噬現(xiàn)象，破壞腸上皮的完整性，給予丁酸后腸黏膜細胞可恢復其結構和功能。飲用水中添加乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽一周后，可改善慢性社會心理應激引起的腸道損害[29]。進入血管的SCFAs也可通過血腦屏障進入大腦和腦脊液[30]。動物飼料中添加乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽或混合物能顯著抑制高脂飼料誘導的小鼠體質量增長[31]。目前普遍認為SCFAs對宿主的益處遠勝于弊端，但在某些特定情況下，SCFAs過高也會危害宿主[32]，有待深入研究。

3. 藥物治療

①益生菌：益生菌具有一定的調節(jié)腸微生物穩(wěn)態(tài)作用。雙歧桿菌、布拉酵母等產丁酸菌通過調節(jié)炎癥因子的水平來緩解腸滲漏。研究發(fā)現(xiàn)給予肥胖小鼠補充益生元可改善腸滲漏[33]。

②二甲雙胍：有研究[34]顯示二甲雙胍能改善腸滲漏，降低老年患者的炎癥水平。經二甲雙胍處理的腸道菌群和其代謝產物會抑制Wnt信號，改變腸道干細胞的分化傾向，增加杯狀細胞，MUC2分泌增加，直接降低腸道通透性，減輕腸滲漏。

③糞菌移植：改善腸滲漏的關鍵是重建腸道健康菌群，腸菌移植是重建腸道微生態(tài)的有效措施。有研究[35]顯示，在接受糞菌移植后小鼠腸道中產SCFAs菌群豐度增加，腸黏膜生物屏障功能得到改善，腸滲漏減輕。

五、總結

SCFAs和腸滲漏與眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關?？赏ㄟ^改善飲食結構、調節(jié)生活方式、去除破壞腸道屏障的因素、補充SCFAs含量、藥物治療等增效SCFAs，減輕腸滲漏，維持完整的腸黏膜屏障。SCFAs可能是腸滲漏的治療靶點，明確SCFAs與腸滲漏的關聯(lián)并開發(fā)相關藥物可為腸滲漏的治療提供更多方法。