劉燕 馬剛 王友強(qiáng) 季玉亮

近年來(lái),骨質(zhì)疏松與糖尿病(diabetes mellitus,DM)等慢性疾病的發(fā)病率越來(lái)越高,兩者之間存在著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系,隨著技術(shù)及醫(yī)學(xué)的發(fā)展,大量臨床數(shù)據(jù)表明,2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)非常大,其中胰島素缺乏及其抵抗、細(xì)胞因子分泌異常均對(duì)骨代謝過(guò)程產(chǎn)生影響,造成骨量減少、BMD 降低,引起骨組織超微結(jié)構(gòu)變化,增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。目前,DEXA 是臨床上評(píng)估骨質(zhì)疏松最常用的檢查手段,為了進(jìn)一步了解2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素,本文分析了2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者DEXA 測(cè)量結(jié)果與LEP、APN、HOMA-IR 的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月～2020 年3 月期間在濰坊市坊子區(qū)人員醫(yī)院門(mén)診或住院的124 例2 型糖尿病患者,平均年齡(57.66±9.79)歲,2 型糖尿病符合1997 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合“中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥的建議診斷標(biāo)準(zhǔn)”；②男性患者年齡>50 歲,女性患者要求絕經(jīng)后1 年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有急慢性感染、自身免疫性疾病且應(yīng)用激素治療；②患有骨代謝性相關(guān)疾病者；③入組前6 個(gè)月內(nèi)曾補(bǔ)充過(guò)糖皮質(zhì)激素、鈣劑、維生素D 者；④伴有下丘腦、垂體、甲狀旁腺、腎上腺、甲狀腺、性腺相關(guān)疾病者；⑤伴有乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒(DKA)、糖尿病高血糖高滲狀態(tài)者。根據(jù)股骨頸DEXA測(cè)量結(jié)果分為糖尿病并骨質(zhì)疏松組(55 例)及糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組(69 例)。糖尿病并骨質(zhì)疏松組男30 例,女性25 例；糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組男37 例,女32 例。選擇同期在本院體檢的健康者42 例作為對(duì)照組,其中男20 例,女22 例,平均年齡(51.81±8.36)歲。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn),所有入組患者已告知研究的目的、方法以及注意問(wèn)題,并簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般指標(biāo)測(cè)量 所有入組的研究對(duì)象均測(cè)量體重、身高、腰圍,計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型 HOMA-IR,HOMAIR=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5。

1.2.2 代謝指標(biāo)測(cè)量 所有研究對(duì)象經(jīng)過(guò)10 h 禁飲食后于次晨抽取靜脈血,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量血糖及血脂；高效液相色譜法測(cè)定HbA1c；電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胰島素；酶聯(lián)免疫法測(cè)定LEP、APN；所有測(cè)定指標(biāo)的批內(nèi)變異系數(shù)均在質(zhì)控范圍內(nèi)。

1.2.3 BMD 測(cè)量 應(yīng)用DEXA 分別檢測(cè)腰椎(L1～L4)及左側(cè)股骨近端BMD,BMD 單位為g/cm2,腰椎BMD 為腰L1～L4均值。BMD 用T 值表示,參考世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)將BMD 降低等于和超過(guò)同性別、同種族健康成人的骨峰值2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(T≤-2.5)判定為骨質(zhì)疏松,T>-2.5 判定為非骨質(zhì)疏松。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組的LDL-C、HDL-C、TC、TG、腰椎BMD、左股骨BMD、LEP、APN、HOMAIR、HbA1c 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組LDL-C、HDL-C、TC、TG 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糖尿病并骨質(zhì)疏松組、糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組的腰椎和左股骨BMD 明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖尿病并骨質(zhì)疏松組、糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組的HbA1c 高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖尿病并骨質(zhì)疏松組LEP、HOMA-IR、APN高于糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組和對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組LEP、HOMA-IR、APN 高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HOMAIR、APN、LEP 與BMD 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.372、-0.442、-0.399,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組生化指標(biāo)、LEP、APN、HOMA-IR 比較()

表1 三組生化指標(biāo)、LEP、APN、HOMA-IR 比較()

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05；與糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組比較,bP<0.05

3 討論

骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞,是一種病因非常復(fù)雜的慢性疾病,據(jù)調(diào)查,全世界骨質(zhì)疏松患者已多達(dá)2 億,造成骨折者為130 萬(wàn)～160 萬(wàn),骨質(zhì)疏松在發(fā)病過(guò)程中不易察覺(jué),大多數(shù)人不予以重視,有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,大約40%～50%的女性和13%～22%的男性一生之中至少有一次發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。其可能會(huì)出現(xiàn)全身各個(gè)部位的骨折,給患者帶來(lái)極大的痛苦及巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),甚至可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡,因此防治骨質(zhì)疏松刻不容緩。

骨質(zhì)疏松分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,原發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生多與年齡、女性絕經(jīng)等因素有關(guān)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生則與多種因素有關(guān),其中糖尿病性骨質(zhì)疏松是指因糖尿病患者體內(nèi)多種代謝因素的改變?cè)斐傻腂MD 降低,引起骨組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。已有的研究證實(shí),BMD 的影響因素有肥胖、雌激素、細(xì)胞因子等。糖尿病與骨質(zhì)疏松兩者之間的關(guān)系非常復(fù)雜。相關(guān)臨床研究表明,糖尿病會(huì)影響骨形成過(guò)程以及骨微環(huán)境,使其發(fā)生整體的改變［1,2］。目前已證實(shí)1 型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能與胰島素絕對(duì)缺乏有關(guān)；2 型糖尿病以胰島素抵抗為主,可能存在胰島素分泌缺乏,2 型糖尿病前期可能有高胰島素血癥。因此有關(guān)2 型糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制觀點(diǎn)不一。Barrete Connor 等［3］認(rèn)為,胰島素缺乏或胰島素敏感性下降是2 型糖尿病骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因。黃昶荃等［4］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中亦發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗組大鼠BMD 明顯低于正常對(duì)照組,并高于糖尿病組。本研究發(fā)現(xiàn),糖尿病并骨質(zhì)疏松組、糖尿病無(wú)骨質(zhì)疏松組腰椎和左股骨BMD 明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示2 型糖尿病患者與非糖尿病者相比,骨質(zhì)疏松發(fā)病率會(huì)增加。相關(guān)數(shù)據(jù)分析示,HOMA-IR 與BMD 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.372,P<0.05),提示隨著胰島素抵抗的加重,BMD 會(huì)降低。胰島素抵抗導(dǎo)致BMD 下降的可能機(jī)制：①胰島素缺乏或者胰島素抵抗降低了刺激成骨細(xì)胞的作用,從而降低了骨細(xì)胞對(duì)膠原合成的能力,增加了骨吸收的速度,降低骨細(xì)胞數(shù),使BMD 降低；②通過(guò)影響腎1a-羥化酶的活性,影響腎對(duì)鈣磷的調(diào)節(jié),使甲狀旁腺激素等分泌異常從而干擾骨代謝,造成骨質(zhì)疏松。

APN 是一種內(nèi)源性的生物活性肽類物質(zhì),是由白色脂肪組織分泌的,目前發(fā)現(xiàn)APN 與胰島素抵抗、代謝綜合征、2 型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常等病變的發(fā)生密切有關(guān)。查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),APN對(duì)BMD 具有一定調(diào)控作用。同樣研究表明,APN 影響骨的代謝,可通過(guò)3 個(gè)不同的途徑：①自分泌或旁分泌的途徑；②內(nèi)分泌途徑；③通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路產(chǎn)生作用。APN 對(duì)骨代謝的作用包括影響成骨細(xì)胞的活性和破骨細(xì)胞的活性,是上述3 個(gè)途徑綜合作用的結(jié)果。APN 可以通過(guò)調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶-α1,p38,核因子-κB 信號(hào)通路來(lái)影響骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的表達(dá),誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞的增殖和分化［5］,并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞NF-κB 受體活化素配體的表達(dá),從而間接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成［6］。目前報(bào)道APN 是BMD 的獨(dú)立影響因素,本研究發(fā)現(xiàn),APN 與BMD 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.442,P<0.05)。與Jǜrinae 等［7］、Richards 等［8］研 究 結(jié)果相符。

LEP 是一種分泌型蛋白質(zhì),是由位于人染色體7q32 的肥胖基因編碼的,其參與了胰島素抵抗、微血管病變以及炎癥的發(fā)生過(guò)程［9］。目前臨床研究及數(shù)據(jù)分析表明,LEP 與骨質(zhì)疏松的發(fā)病密切相關(guān)［10］。研究發(fā)現(xiàn),LEP 在成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞的直接合成代謝過(guò)程中起重要作用,并影響骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的分化,影響分化為脂肪細(xì)胞的干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞［11］,對(duì)骨合成產(chǎn)生積極影響。另外,Hipmair 等［12］以及江孝龍等［13］對(duì)骨質(zhì)疏松患者研究證實(shí)：LEP 可以刺激中樞神經(jīng)和(或)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),使其釋放相應(yīng)的介質(zhì),通過(guò)體重變化以及激素變化,對(duì)骨代謝產(chǎn)生間接的影響,對(duì)骨的合成產(chǎn)生消極影響。本文研究也表明,骨質(zhì)疏松組患者的BMD 明顯下降,且血清LEP 水平與BMD 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.399,P<0.05),表明血清LEP 在骨代謝中產(chǎn)生積極,定期檢測(cè)可有助于疾病診斷。

綜上所述,2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制非常復(fù)雜,在2 型糖尿病發(fā)病過(guò)程中HOMA-IR、APN、LEP是重要的因素,同時(shí)亦是糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病的重要因素。但其影響破骨和成骨平衡的分子水平還有待研究,需要更大樣本和進(jìn)一步的研究來(lái)探討。