李春葉 吳躍 王華 張校瑜 謝榮

患者男性，70歲。2020年4月就診于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院。肺癌骨轉(zhuǎn)移引發(fā)胸背部及腰骶部持續(xù)性酸脹痛，口服及皮下注射使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛欠佳。發(fā)作時(shí)視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）7～8分，5～8次/d。主要陽性體征：左側(cè)胸部（胸2～4平鎖骨中線處）、肩胛骨、胸3～5椎體、腰骶部叩壓痛。PET-CT示全身多處轉(zhuǎn)移、全脊柱段CT示胸3椎體病理性骨折（圖1，2）。診斷為難治性癌痛。2020年5月于本院予鞘內(nèi)藥物輸注植入系統(tǒng)術(shù)（implantaion of intrathecal drug delivery system，IDDS），導(dǎo)管尖端達(dá)胸4水平后，于該系統(tǒng)給予鹽酸嗎啡注射液150 μg，5 min后患者訴疼痛消失，VAS評(píng)分0分，主訴無其他不適。術(shù)后6 h即訴發(fā)汗1次，并伴輕度胸悶，未訴心悸，30 min后發(fā)汗結(jié)束覺通體輕松舒暢感，VAS評(píng)分0分。鞘內(nèi)泵配方為鹽酸嗎啡注射液500 μg/mL，患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）0.2 mL，間隔15 min?；颊叱尸F(xiàn)出按壓PCA一次后2 h左右即發(fā)汗3～6次，每間隔3 h左右發(fā)作1次，并伴全身多處輕度瘙癢。自訴出汗初始前即有先兆癥狀如胸悶、心慌，并伴輕度肌肉抽搐、燥熱不安，需將被褥全部移除方可。10 min 后額頭頸部大汗，5 min后即可浸透枕巾衣領(lǐng)，漸進(jìn)性雙上肢、胸12平面以上軀干出汗。下一次發(fā)汗于額面頸部不變，雙上肢、軀干部在左右半身交替進(jìn)行。出汗后患者即寒顫，自訴瀕死感，疼痛漸現(xiàn)，VAS評(píng)分最高達(dá)5分。體征：神志情、痛苦貌。發(fā)汗時(shí)體溫35.0℃，寒顫時(shí)體溫36.0℃、血壓238/110 mmHg、心率110 bpm、呼吸30 bpm，氧飽和度為97%。給予納洛酮及相應(yīng)對(duì)癥處理，血壓、心率、呼吸趨正常。血?dú)?、電解質(zhì)、心電圖亦無明顯異常。出院時(shí)嗎啡泵繼續(xù)停運(yùn)狀態(tài)，患者生命體征平穩(wěn)，VAS評(píng)分2～3分。出院2日后因VAS評(píng)分7分，家屬自行運(yùn)行鞘內(nèi)嗎啡泵0.1 mL/h長達(dá)6 h，VAS評(píng)分0分，但2 h后患者再次出現(xiàn)類似的陣發(fā)性多汗癥狀，但出汗量、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)較前減少。后每日給予臨時(shí)1次100 μg鞘內(nèi)嗎啡即可，患者無疼痛主訴且陣發(fā)性多汗未再出現(xiàn)。

?圖1 脊柱段矢狀位CT圖

圖2 胸3椎體橫斷位CT圖

小結(jié)IDDS 方式因其療效佳、用藥量少、可控性強(qiáng)等優(yōu)勢，在難治性癌痛的治療上獲得廣泛推崇［1-2］。常見不良反應(yīng)有呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心和嘔吐、瘙癢和尿潴留［3-4］，多汗是較為罕見的不良反應(yīng)。多汗癥［5-6］發(fā)病率為0.6%～1.0%，臨床表現(xiàn)為異于常人的出汗過多，通常累及掌跖、腋窩、顱面部、背部等汗腺分布較多區(qū)域，特點(diǎn)是無法控制、過度、不可預(yù)測的出汗，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，本例患者傾向于后者。繼發(fā)性多汗癥呈廣泛、不對(duì)稱分布，由各種潛在疾病和藥物引起。有研究［1，7］表明，嗎啡不會(huì)引起脊髓的組織病理學(xué)改變，故鞘內(nèi)給藥優(yōu)勢明顯，但因直接于中樞給藥，會(huì)引發(fā)一些罕見的不良反應(yīng)，如陣發(fā)性多汗和亞低溫。相關(guān)報(bào)道較少見，既往有研究報(bào)道［8-11］鞘內(nèi)給予嗎啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)大量出汗并伴劇烈顫抖，隨后出現(xiàn)低體溫。Munday等［12］指出盡管有時(shí)體溫下降不明顯，但有可能將平均體溫從常溫降至亞低溫（＜36℃），從而進(jìn)一步導(dǎo)致異常多汗等臨床不適癥狀。

控制核心溫度的下丘腦，通常允許機(jī)體0.4℃左右的微小變化，即使有晝夜節(jié)律、運(yùn)動(dòng)和感染等因素影響，也能令核心體溫維持在正常體溫上下0.15℃～1℃的波動(dòng)幅度［13］。鞘內(nèi)嗎啡引發(fā)多汗的機(jī)制尚未完全闡明，有可能是由于阿片類藥物直接參與體溫調(diào)節(jié)，并通過與下丘腦中δ 受體相互作用影響溫度閾值，繼而引發(fā)下丘腦錯(cuò)誤的熱感，從而導(dǎo)致出汗［8-11］。本例患者腫瘤多處骨轉(zhuǎn)移，以胸3 椎體轉(zhuǎn)移后引發(fā)的節(jié)段性疼痛為主，故鞘內(nèi)泵尖端抵達(dá)胸4水平，加速了胸段腦脊液嗎啡向下丘腦運(yùn)行的速度，從而更快地引發(fā)體溫調(diào)節(jié)中心紊亂。初始考慮是否為晚期癌癥惡液質(zhì)［14］、腫瘤刺激下丘腦［15］或交感神經(jīng)［16］所致，但該患者的陣發(fā)性多汗表現(xiàn)與鞘內(nèi)用藥呈明顯相關(guān)性，使用納洛酮解救有效，故暫排除上述三種可能，此例患者的臨床表現(xiàn)更傾向于鞘內(nèi)用藥所致出汗。

既往研究［8-12］均建議納洛酮靜脈推注來緩解癥狀，苯二氮卓類藥物、奧昔布寧、東莨菪堿、納布啡可能也有部分效果［17］。因多汗可增加手術(shù)創(chuàng)面感染及圍手術(shù)期電解質(zhì)紊亂的可能性，故需臨床醫(yī)師及時(shí)補(bǔ)充液體、監(jiān)測電解質(zhì)、體溫變化、維持尿量，并積極探尋更為有效的斂汗措施。一旦鞘內(nèi)試驗(yàn)劑量嗎啡出現(xiàn)多汗，可考慮更換高選擇性μ 阿片受體激動(dòng)劑如氫嗎啡酮，其已在臨床中表現(xiàn)出較嗎啡更好的鎮(zhèn)痛效果和更少的不良反應(yīng)。總之，臨床工作者需更全面客觀地分析不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因，以免誤判。