黃淼 魯方亮 李少雷 裴宇權(quán) 王亮 楊躍

1 病例資料

患者男性，65歲，主因“間斷咳嗽伴痰中帶血3月余”，于2016年4月就診于我院。2016年1月起患者無誘因出現(xiàn)間斷咳嗽，干咳為主，伴少量黃痰，偶爾出現(xiàn)痰中帶血絲，咳嗽無明顯時相性特點，無胸痛、發(fā)熱、呼吸困難等不適。后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）檢查發(fā)現(xiàn)右肺占位性病變，懷疑惡性。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善纖維支氣管鏡檢查，于右肺中葉及下葉基底段支氣管開口可見腫物，活檢病理提示：鱗癌。為進一步診治來我院就診，完善全身正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）‐CT提示：右下肺門區(qū)可見一高代謝腫塊（圖1A），大小約3.4 cm×3.4 cm，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximal standard uptake value, SUVmax）9.1，縱隔內(nèi)見多個淋巴結(jié)影，較大者約1.1 cm×0.8 cm，未見異常放射性濃聚；全身其他部位未見異常濃聚灶。氣管鏡活檢組織切片送我院病理科會診報告顯示：（右中下葉）低分化鱗狀細(xì)胞癌?；颊呒韧加?型糖尿病5年余，口服二甲雙胍及阿卡波糖，血糖控制滿意；患高血壓5年，口服波依定及比索洛爾，血壓控制良好；吸煙50年，平均40支/天，已戒煙2周。否認(rèn)藥物及食物過敏史。初步診斷為：①右肺中下葉鱗癌（cT2aN2，IIIa期）；②高血壓??；③2型糖尿病；④左腎上腺結(jié)節(jié)。

患者于門診完善心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、凝血等未見明顯異常，遂建議患者行術(shù)前新輔助化療，具體方案為吉西他濱（1,250 mg/m2d1+d8）+順鉑（75 mg d1、d2）。患者于2016年4月12日開始行2周期新輔助化療，過程較順利，化療期間曾出現(xiàn)輕度惡心嘔吐，給予對癥治療，未出現(xiàn)脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)?；?個周期后復(fù)查胸部CT，腫物大小3.2 cm×3.1 cm，評效為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）（圖1B）。進一步完善肺功能、心臟超聲、頸部及下肢血管超聲、24 h動態(tài)心電圖等檢查，提示心肺功能大致正常，未見明確手術(shù)禁忌?；颊吣┐位熃Y(jié)束4周之后再次辦理入院，完善術(shù)前準(zhǔn)備，于2016年6月27日在全麻下行胸腔鏡輔助右肺中下葉切除術(shù)、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)、預(yù)防性胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)。術(shù)中離斷血管及支氣管所使用的器械均為美國美敦力公司生產(chǎn)的腔鏡下吻合器（Endo‐GIATMReloads with Tri‐StapleTMTechnology）。手術(shù)結(jié)束之后仔細(xì)檢查創(chuàng)面未見明顯出血，沖洗胸腔，囑麻醉師雙肺通氣之后，未見明顯漏氣，放置24 F引流管行胸腔閉式引流術(shù)。手術(shù)共耗時3.5 h，術(shù)中出血約100 mL。

術(shù)后第1日，患者生命體征平穩(wěn)，胸腔引流880 mL，暗紅色血性液。給予蘇靈2 U止血治療，同時靜脈補充白蛋白減少滲出，常規(guī)給予鎮(zhèn)痛、抑酸、預(yù)防性抗炎、化痰等藥物治療。術(shù)后第2日，引流750 mL，第3日引流450 mL，淡紅色血性液，咳嗽時胸瓶未見氣泡溢出。術(shù)后第3日下午，患者進食雞湯后，胸腔引流液變?yōu)殚偌t色稍渾濁液體，考慮乳糜漏，囑嚴(yán)格進食素食。術(shù)后第5日，全天胸腔引流量75 mL，形狀恢復(fù)為淡紅色血性液。

術(shù)后第5日上午10時左右，患者訴呼吸困難、咳痰無力，視診患者神志清楚，精神稍差，伴氣促。心電監(jiān)護顯示心率102次/分，鼻導(dǎo)管吸氧情況下，脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation, SpO2）88%‐90%。聽診雙肺呼吸音粗，可聞及濕羅音及哮鳴音。立即給予床旁氣管鏡吸痰治療，主氣管及左右主支氣管開口內(nèi)可見中等量稀薄樣痰液，吸痰后聽診雙肺呼吸音稍好轉(zhuǎn)，SpO2為85%‐90%。急查床旁胸片，可見雙肺紋理明顯增粗。急查血氣分析，動脈血氧分壓（arterial oxygen partial pressure, PaO2）為53.4 mmHg，動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO2）為40.9 mmHg，診斷為I型呼吸衰竭。急診行肺動脈CT血管造影技術(shù)檢查，未見肺動脈血栓形成，雙肺呈現(xiàn)出彌漫性水腫、滲出表現(xiàn)，診斷考慮為：急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。患者血氧飽和度進行性下降，心率加快120次/分，緊急呼叫麻醉科氣管插管后，將患者轉(zhuǎn)入重癥加強護理病房（intensive care unit, ICU），接呼吸機輔助通氣，同時給予鎮(zhèn)靜、降壓、平喘、化痰、抑酸、預(yù)防性抗凝等藥物支持治療。請呼吸科會診，診斷考慮為急性肺損傷，建議激素沖擊治療（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg/d，3 d），并聯(lián)合應(yīng)用亞胺培南西司他丁納+萬古霉素抗感染，同時每日行支氣管鏡下吸痰清除氣道分泌物。監(jiān)測胸片提示患者病情趨于穩(wěn)定。

術(shù)后第7日下午15:00左右，患者出現(xiàn)血氧飽和度下降，胸腔引流瓶中可見大量連續(xù)氣泡溢出，右側(cè)胸壁皮下氣腫，聽診發(fā)現(xiàn)右肺呼吸音完全消失，急查床旁胸片：右側(cè)氣胸，右肺完全性不張。床旁支氣管鏡可見右側(cè)中間干支氣管殘端完全開放狀態(tài)，考慮合并支氣管胸膜瘺——右側(cè)中間干支氣管殘端瘺，瘺口直徑約15 mm。遂行氣管切開術(shù)，將氣管插管插入左主支氣管行單肺通氣，以保證有效氣體交換，并上調(diào)呼吸機參數(shù)，SpO2維持在92%‐95%。因患者合并ARDS及肺部感染，身體情況無法耐受二次手術(shù)，建議患者家屬考慮行內(nèi)鏡下支架封堵治療，需定制一枚覆膜、可膨脹金屬鉸鏈支架（圖2A）。

術(shù)后第10天，擬在全麻下行“經(jīng)支氣管鏡右側(cè)中間干支氣管殘端瘺口支架置入術(shù)”。術(shù)中經(jīng)氣管切開處拔出氣管插管更換硬質(zhì)支氣管鏡（圖2B），擬在高頻噴射呼吸機（圖2C）支持下行內(nèi)鏡下操作時，患者血氧進行性下降，出現(xiàn)心跳驟停，立即行胸外按壓，3 min之后患者恢復(fù)自主心律?？紤]患者無法耐受操作，向家屬交代病情后，同意術(shù)中放置體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）后，再次嘗試行支架置入術(shù)。遂經(jīng)股靜脈及頸靜脈置管，行VV模式ECMO置入術(shù)，接長效膜式氧合器之后，SpO2升至100%。再次嘗試行硬質(zhì)支氣管鏡下支架置入術(shù)，操作過程順利，支架順利放置在右側(cè)中間干支氣管殘端（圖2D），后患者安返ICU病房。

圖2 經(jīng)支氣管鏡下支架置入封堵術(shù)。A：定制的覆膜、可膨脹的金屬鉸鏈支架；B：硬質(zhì)支氣管鏡；C：高頻噴射呼吸機；D：支架成功置入支氣管瘺口所在位置。Fig 2 Occlusion with bronchial stent under bronchoscopy. A: A personalized membrane covered, expandable, hinged, metal stent; B: rigid bronchoscope; C: high frequency jet respirometer; D: The stent was successfully placed at the site of the bronchial fistula.

支架術(shù)后第2天，患者ECMO支持+呼吸機輔助通氣狀態(tài)，吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)（fraction of inspired oxygen,FiO2）為60%，PaO2為82 mmHg，動脈血二氧化碳分壓PaCO2為39 mmHg，SpO2為98%。胸腔引流瓶中氣泡明顯減少，復(fù)查床旁胸片提示：支架位置良好（圖3B），右肺逐漸復(fù)張（圖3C），考慮支架封堵治療有效。減停鎮(zhèn)靜藥之后，評估患者意識，患者有睜眼、點頭動作，呼之可應(yīng)。因患者合并嚴(yán)重肺部感染、膿胸，患者出現(xiàn)間斷高熱，降鈣素原進行性升高（最高達(dá)19.93 ng/mL），繼續(xù)調(diào)整抗感染治療藥物，并聯(lián)合丙種球蛋白治療之后，體溫、血象、降鈣素原逐漸將至正常。支架術(shù)后25 d，因患者ARDS、雙肺間質(zhì)纖維化未見明顯好轉(zhuǎn)跡象，患者家屬自行聯(lián)系轉(zhuǎn)院，后行雙肺移植手術(shù)治療。

圖3 支架置入前后患者胸片情況。A：支氣管殘端瘺發(fā)生之后，右全肺不張；B：支架置入術(shù)后第1天，胸片上支架所在位置；C：支架封堵殘端瘺口之后，右肺逐漸復(fù)張。Fig 3 Chest X-ray before and after stent implantation. A: Right lung atelectasis after the bronchial stump fistula occurred; B: Location of the stent on chest X-ray on the first day after stent implantation; C: The right lung gradually re-expanded after the stent blocked the stump fistula.

2 討論

近年來，盡管外科手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理取得了長足的進步，肺切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率仍在25%左右[1]。支氣管胸膜瘺（bronchopleural fistula, BPF）是肺外科術(shù)后致命的并發(fā)癥之一，既往報道[2‐4]顯示，BPF的發(fā)生率為1%‐4%，死亡率為16%‐72%。BPF常見危險因素，包括：右全肺切除術(shù)、術(shù)前大劑量放療、術(shù)前合并糖尿病、術(shù)前感染等，由于肺葉切除術(shù)后BPF較全肺切除術(shù)后BPF發(fā)生率及圍術(shù)期死亡率更低，故肺葉切除術(shù)后的BPF鮮有報道。據(jù)Nagahiro等[5]報道，肺葉切除術(shù)后BPF的發(fā)生率為1.56%，死亡率高達(dá)41.7%。高死亡率的主要原因是難治性肺部感染、持續(xù)性膿胸、合并ARDS和敗血癥等。多因素分析顯示鱗狀細(xì)胞癌、術(shù)前化療、下葉或中下葉切除術(shù)是肺癌術(shù)后BPF的重要危險因素。肺鱗狀細(xì)胞癌大多為中央型，與周圍型肺癌相比，支氣管周圍需要更廣泛的切除，這可能導(dǎo)致支氣管殘端的有效血流量減少，進而導(dǎo)致BPF。術(shù)前化療可能會影響支氣管殘端的愈合，因為化療常導(dǎo)致肺門組織及縱隔纖維化[6]，使得術(shù)中支氣管解剖和保留支氣管血供更加困難。下葉或中下葉切除后，由于殘端與縱隔軟組織的距離更長，支氣管殘端血流減少可能比上葉切除后更為嚴(yán)重。

多學(xué)科綜合治療模式已被證實是IIIa期‐IIIb期非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）患者的首選治療方法。對于部分局部進展期NSCLC患者，術(shù)前行新輔助化療有助于減少腫瘤負(fù)荷、增加手術(shù)R0切除率并降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[7,8]。盡管有這些積極的作用，化療藥物的毒性對于術(shù)后組織愈合仍具有潛在的不利影響，特別是支氣管吻合口層面。結(jié)合以上分析，本例患者合并有鱗狀細(xì)胞癌、術(shù)前化療、中下葉切除術(shù)、術(shù)前合并糖尿病等BPF高危因素，且因為術(shù)后出現(xiàn)ARDS需二次氣管插管接呼吸機輔助通氣，并使用激素沖擊治療，這兩項因素亦會增加支氣管胸膜瘺發(fā)生風(fēng)險，故該患者的確為BPF高?；颊?。

在BPF發(fā)生之初，若發(fā)現(xiàn)及時，且患者一般情況良好，二次手術(shù)縫合加固支氣管殘端是一個較為理想的治療方法。但BPF的直接后遺癥是呼吸功能不全、吸入性肺炎以及膿胸，進而引起嚴(yán)重的敗血癥，危及生命，無法耐受全麻手術(shù)。此種情況之下，內(nèi)鏡下治療手段更為可取，以避免麻醉和手術(shù)的風(fēng)險。Imai等[9]回顧性分析了45例肺葉切除術(shù)后支氣管胸膜瘺患者，29例（64%）實施了單純內(nèi)鏡下治療，9例通過支氣管鏡下密封膠（如聚乙醇酸纖維蛋白膠等）封堵治療得以治愈。研究發(fā)現(xiàn)，<3 mm的瘺口對內(nèi)鏡下密封膠治療反應(yīng)特別好，但超過8 mm的瘺口不適合行單純內(nèi)鏡下密封膠治療，而應(yīng)考慮內(nèi)鏡下支架置入或聯(lián)合外科手術(shù)治療。

目前，已經(jīng)有多種氣道支架可供選擇，常用的如硅膠管支架（Dumon支架）和可膨脹金屬支架，文獻報道均有成功治療BPF的先例[10]，但這兩種支架均需要在全麻下經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡放置到瘺口所在的位置。覆膜、可膨脹金屬鉸鏈支架與硅膠支架相比，其優(yōu)勢在于，金屬支架更容易固定，減少移位，從而避免反復(fù)支氣管鏡調(diào)整支架位置，而且金屬支架強度更大，不易斷裂，表面覆膜可以有效封堵瘺口。金屬支架內(nèi)的網(wǎng)狀物可以誘導(dǎo)組織增殖和肉芽組織的生長，促進瘺口愈合，然而，這種愈合往往需要2個月甚至更久的時間[11]。這種支架的局限性還在于，覆膜支架可能會阻礙支氣管黏膜纖毛對分泌物的清除，從而導(dǎo)致痰液潴留，而支架的放置和取出則有可能會損傷氣管或聲帶，并導(dǎo)致出血或氣道阻塞等并發(fā)癥。

本例患者因支氣管殘端瘺口較大（約15 mm），因此選用的是覆膜金屬支架，且封堵效果良好。因為瘺口較大，支氣管鏡下支架封堵只是一個臨時的過渡性治療方法，為后續(xù)控制肺部感染及膿胸創(chuàng)造了有利條件，幫助患者改善臨床狀況，為接下來的手術(shù)治療提供了充足的時間和空間。

總之，目前還沒有比較不同方案治療BPF的隨機對照研究，加上患者病情的復(fù)雜性，幾乎所有的相關(guān)文獻都是個案報道及個人經(jīng)驗總結(jié)。因此，臨床上對于BPF的處理較為棘手，缺乏較為理想的治療方案。而內(nèi)鏡下治療，為BPF的治療提供了新的思路。本案例報道的意義在于，內(nèi)鏡下放置覆膜支架是一種簡單、安全、有效的支氣管殘端瘺閉合術(shù)。當(dāng)患者的臨床情況不適合立即手術(shù)時，內(nèi)鏡下支架植入可作為一種優(yōu)選的治療方法，為后續(xù)治療創(chuàng)造機會。