楊 勝，冉小云，龍 燕，王周玉，張曉梅

（西華大學(xué)理學(xué)院，四川 成都 610039）

手性化合物是重要的醫(yī)藥中間體及藥物結(jié)構(gòu)單元，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。不對(duì)稱催化還原是獲得手性化合物的重要途徑，其中，以三氯氫硅為氫源，手性路易斯堿催化的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)是合成手性胺、手性氨基酸衍生物、手性醇等手性化合物的重要方法（圖1）[1 ? 5]。相比過渡金屬絡(luò)合物催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，它具有催化劑和氫源廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、無需貴金屬、無重金屬殘留等優(yōu)點(diǎn)。

圖 1 手性路易斯堿/三氯氫硅催化體系在手性藥物及中間體制備中的應(yīng)用

近年來，手性路易斯堿催化的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)得到了長足進(jìn)展[1 ? 38]，多個(gè)研究小組發(fā)展了多種結(jié)構(gòu)的手性路易斯堿催化劑，在催化C＝N 雙鍵、C＝O 雙鍵乃至C＝C 雙鍵的不對(duì)稱氫硅化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)良的反應(yīng)活性和立體選擇性。根據(jù)路易斯堿催化劑和三氯氫硅的絡(luò)合位點(diǎn)，已報(bào)道的手性路易斯堿催化劑大致可分為六大類（圖2）：含甲酰胺的碳氧絡(luò)合型路易斯堿LB-1、雙氮絡(luò)合型路易斯堿LB-2、含叔丁基亞磺酰胺的硫氧絡(luò)合型路易斯堿LB-3、膦氧絡(luò)合型LB-4、氮碳氧絡(luò)合型LB-5、硫氧膦氧絡(luò)合型LB-6。本文將對(duì)這六類路易斯堿在催化三氯氫硅領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 含甲酰胺的碳氧絡(luò)合型路易斯堿LB-1 及其適用底物

2001 年，Iwasaki 等[6]首次發(fā)現(xiàn)利用手性脯氨

圖 2 已報(bào)道的手性路易斯堿分類

酸衍生的N-甲酰胺類路易斯堿可以活化三氯氫硅，實(shí)現(xiàn)酮S-1 和亞胺S-2 的雙鍵選擇性不對(duì)稱硅氫化。隨后，該課題組設(shè)計(jì)了路易斯堿1[7]（圖3），路易斯堿1 對(duì)酮C＝O 雙鍵硅氫化的催化效果很好，e.e.值高達(dá)99%。Matsumura 等[8 ? 9]發(fā)現(xiàn)了纈氨酸衍生的路易斯堿2，將亞胺硅氫化的e.e.值提高到了94%。WANG 等[11 ? 16]從手性哌啶-2-甲酸和哌嗪-2-甲酸出發(fā)，成功發(fā)展了路易斯堿催化劑3 和4。對(duì)亞胺S-2 的不對(duì)稱硅氫化，路易斯堿3 和4 展現(xiàn)出了非常好的底物普適性。路易斯堿3 對(duì)芳香酮S-1、吲哚S-3 的不對(duì)稱硅氫化及吲哚和醛S-4 的串聯(lián)反應(yīng)也取得了很好效果。但是，這類路易斯堿對(duì)N-烷基亞胺、烯胺、C＝C 雙鍵等底物的硅氫化選擇性不高。

圖 3 碳氧絡(luò)合型代表性手性路易斯堿及適用底物

2 雙氮絡(luò)合型LB-2 及其適用底物

MALKOV 等[17 ? 18]發(fā)現(xiàn)了雙氮型路易斯堿5（圖4），該路易斯堿對(duì)亞胺和酮的硅氫化有較好的效果。

3 含叔丁基亞磺酰胺的硫氧類路易斯堿LB-3 及其適用底物

圖 4 雙氮絡(luò)合型代表性手性路易斯堿及適用底物

Pei 等[19 ? 24]以叔丁基亞磺酰胺出發(fā)設(shè)計(jì)，首次成功發(fā)展出含叔丁基亞磺酰胺的硫氧類路易斯堿6-8（圖5）。這類路易斯堿不但對(duì)一般亞胺的硅氫化有很好的催化效果，更進(jìn)一步的將底物擴(kuò)展至N-烷基亞胺S-2、硝基烯胺S-5、烯胺酯S-6 等[20 ? 24]，均獲得了很好的效果。2016 年，該小組報(bào)道了該類催化劑催化酮和肼S-7 的串聯(lián)反應(yīng)，但只報(bào)道了1 例，e.e.值只有74%。同時(shí)，這幾類路易斯堿對(duì)C＝C 雙鍵的硅氫化反應(yīng)幾乎沒有活性。

圖 5 硫氧絡(luò)合型代表性手性路易斯堿及適用底物

4 膦氧類路易斯堿LB-4 及其適用底物

Sugiura 等[25]設(shè)計(jì)了手性聯(lián)萘膦氧路易斯堿9（圖6），首次將路易斯堿/三氯氫硅催化體系用于α, β-不飽和酮S-8 的C＝C 雙鍵選擇性硅氫化，但只報(bào)道了1 例底物，e.e.值為97%。2010 年，Onomura等[26]以手性聯(lián)萘膦氧路易斯堿9 實(shí)現(xiàn)了α, β-不飽和酮的C＝C 雙鍵硅氫化/Aldol 串聯(lián)反應(yīng)（S-9）。2015 年，Han 等[27]以手性膦酰胺路易斯堿10 催化不飽和酮的C＝C 雙鍵選擇性硅氫化（僅4 例，最高95%e.e.）。但是，這類路易斯堿的制備困難，底物適應(yīng)性窄。

5 氮碳氧類路易斯堿LB-5 及其適用底物

2006 年，Onomura 等[28]首先發(fā)展了一類手性吡啶甲酰胺類路易斯堿催化劑，用于催化酮亞胺的不對(duì)稱氫硅化反應(yīng)，得到較高的對(duì)映選擇性。之后他們并沒有繼續(xù)進(jìn)行這方面的研究。

我們課題組[29 ? 38]從廉價(jià)易得的手性麻黃堿/氯霉胺、取代脯氨醇、環(huán)己烷氨基醇出發(fā)，設(shè)計(jì)合成了系列新型吡啶甲酰胺類路易斯堿11-14（圖7）。Jiang 等[30]用路易斯堿12 首次實(shí)現(xiàn)了三氯氫硅對(duì)N-芳基-α-乙酰氧基-β-烯胺酸酯S-10 的高立體選擇性硅氫化，合成得到了一系列手性α-羥基-β-氨基酸衍生物，并應(yīng)用該方法，再通過脫乙?；?、脫對(duì)甲氧基苯基、苯甲?；椒磻?yīng)合成了紫杉醇側(cè)鏈。同時(shí)，LIU 等[31 ? 37]將這類路易斯堿首次應(yīng)用于酮亞胺（α-亞胺基酮[31]、α-亞胺基酯[32]、γ-亞胺基酯[33]）S-2、烯胺酯S-6[34]、1, 4-苯并喹噁啉-2-酮S-11[35]、苯并氮雜卓酮S-12[36]、1, 4-苯并噁嗪-2-酮S-13[35]、N-芳基-α-乙酰胺基-β-烯胺酯S-14[37]的不對(duì)稱硅氫化以及α-支鏈醛與胺S-15 的不對(duì)稱還原胺化反應(yīng)[29 ? 38]（圖7）。但是，我們?cè)谘芯窟^程中發(fā)現(xiàn)這類手性路易斯堿催化劑存在以下不足：1）催化活性較低，表現(xiàn)為催化劑用量大、放大反應(yīng)困難，通常反應(yīng)規(guī)模達(dá)到1 g 就無法反應(yīng)完全；2）應(yīng)用范圍較窄，僅能用于催化C＝N 雙鍵的不對(duì)稱氫硅化反應(yīng)，而對(duì)C＝O 雙鍵、C＝C 雙鍵的不對(duì)稱氫硅化反應(yīng)均沒有催化活性。最近，該課題組發(fā)了一種新的吡啶甲酰胺-磺酸酯類催化劑14（圖7），成功地用于催化N-未保護(hù)α-酰氧基-β-烯胺酯S-16 的不對(duì)稱硅氫化-酰基遷移反應(yīng)，以高收率、高立體選擇性合成得到了一系列α-羥基-β-酰胺基酯[36]。

此外，Gautier 等[39 ? 40]設(shè)計(jì)合了咪唑2-甲酰胺類催化劑15（圖8），用于催化酮亞胺S-2 的不對(duì)稱氫硅化反應(yīng)，值得指出的是，此類催化劑活性較高，當(dāng)OR 為羥基時(shí)，催化劑用量為1 mol%也獲得良好的收率和對(duì)映選擇性，而當(dāng)OR 為甲氧基時(shí)，催化劑用量甚至可以降低至0. 1 mol%。最近，Brenna等[41]設(shè)計(jì)合成了吡啶甲酰胺類催化劑16，成功實(shí)現(xiàn)了酮亞胺S-2 和烯胺等的不對(duì)稱氫硅化反應(yīng)。2017 年，WAGNER 等[42]設(shè)計(jì)了吡啶甲酰胺叔丁胺路易斯堿17（圖8），實(shí)現(xiàn)了路易斯堿催化的咪唑啉酮S-17 硅的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。

圖 8 其他氮碳氧絡(luò)合型手性路易斯堿及適用底物

氮碳氧絡(luò)合型路易斯堿突破了多種底物的限制，極大的擴(kuò)展了路易斯堿/三氯氫硅催化體系在不對(duì)稱硅氫化制備手性化合物中的應(yīng)用。

6 硫氧膦氧類路易斯堿LB-6 及其適用底物

2016 年，Chelouan 等[43]設(shè)計(jì)合成了一種含三個(gè)手性中心的硫氧-膦氧路易斯堿催化劑18（圖9），用于催化酮亞胺S-2 的不對(duì)稱氫硅化反應(yīng)，取得了良好的收率和對(duì)映選擇性，但是該反應(yīng)需要在極低的溫度(?78 °C)下進(jìn)行才能獲得滿意的結(jié)果。

圖 9 手性硫氧-膦氧路易斯堿催化劑及適用底物

7 總結(jié)與展望

綜上所述，手性路易斯堿催化的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)的研究已經(jīng)取得了重大的進(jìn)展，在多種重要手性化合物的合成中展現(xiàn)了良好的應(yīng)用潛力。但是這一方法學(xué)仍然存在一些問題，如：反應(yīng)的催化效率有待提高，目前大多數(shù)反應(yīng)體系都存在催化劑用量偏高、反應(yīng)時(shí)間長的問題；底物適用范圍有限，多數(shù)催化劑適用于碳氮雙鍵的反應(yīng)，而適用于碳氧雙鍵的比較少，適用于碳碳雙鍵的就更少；另外，該反應(yīng)方法學(xué)目前還只限于理論研究，離實(shí)際應(yīng)用還有很遠(yuǎn)的距離。

因此，開發(fā)更為廉價(jià)、高效、高選擇性的新型手性路易斯堿催化劑、拓展手性路易斯堿催化的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)的應(yīng)用范圍是這一領(lǐng)域仍需持續(xù)關(guān)注的地方。同時(shí)，將該方法應(yīng)用于開發(fā)新型手性藥物分子或者對(duì)已知手性藥物分子的新工藝開發(fā)是該領(lǐng)域未來發(fā)展的一個(gè)方向。